Nerven-Onkologie Wissenschaftler entdecken eindeutige molekulare Vorrichtung, die GliomaStammzellen beibehält

Glioblastoma ist ein Haupthirntumor mit düsteren Überlebenskinetik, sogar nach Behandlung mit Chirurgie, Chemotherapie und Strahlung. Eine kleine Unterbevölkerung von Tumorzellen - GliomaStammzellen - ist für das tumorigenesis der glioblastomas, Behandlungsresistenz und nachfolgendes Tumorwiederauftreten verantwortlich.

Ein kooperatives Team von Nervenonkologie Chirurgen/Wissenschaftlern -; geführt durch Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Universität von Alabama in Birmingham und Maode Wang, M.D., Universität Xi'ans Jiaotong, Xi'an, China -; hat eine eindeutige und vorher nicht identifizierte molekulare Vorrichtung entdeckt, die GliomaStammzellen beibehält, und sie haben sie als mögliches therapeutisches Ziel im glioblastoma geprüft, unter Verwendung eines neuen kleinen Molekülhibitors konstruierten sie und synthetisierten.

Diese internationale Studie wurde gestartet, als sie fanden, dass ein anderer Hibitor für hoch entwickelte Krebse, genannt OTS167, ein negatives Ergebnis in einer klinischen Studie hatte. Das Nakano-Labor fing sofort an, den molekulare Vorrichtung zugrunde liegenden glioblastoma Widerstand zu OTS167 nachzuforschen.

Sie fanden, dass ein anderes molekulares Ziel, NEK2, nach Behandlung OTS167 für glioblastoma entwickelte, und sie verwendeten rechnergestützte Drogenauslegung, um NEK2 anzuvisieren. Der resultierende Hibitor NEK2, genannt CMP3a, war in der Lage, Wachstum in den präklinischen Baumustern von glioblastoma, in der Kultur und in den Mäusegehirnen zu sperren. Wenn es mit Strahlung kombiniert wird, hat CMP3a einen synergistischen Effekt, zum des Wachstums von glioblastoma Zellen in der Kultur zu vermindern.

„Wir sind aktuell bei pharmakokinetischem und pharmacodynamic Analysen mit CMP3a, zum einer Frühphaseklinischen studie für glioblastoma und andere NEK2/EZH2-dependent Krebse zu konstruieren,“ sagten sie in einem Artikel, der heute im Zapfen der Klinischen Untersuchung veröffentlicht wurde. „Wir sind hoffnungsvoll, diesen Drogenkandidaten unserer Liste von Protokollen der klinischen Studie für glioblastoma in einem oder zwei Jahren hinzuzufügen,“ sagte Nakano.

Details der Forschung
NEK2 ist ein schlecht gekennzeichnetes Kinaseenzym. Die Forscher fanden, dass NEK2 differenzial in den GliomaStammzellen ausgedrückt wird, und es wird für Wachstum von Gliomaklonen in der Kultur sowie für Wachstums- und Strahlungswiderstand eines menschlichen glioblastoma Tumors im Mäusebaumuster gefordert.

Durch eine Reihe ausführliche Experimente, die Forscher aufgedeckt, wie NEK2 Tumorwachstum und -widerstand fördert -; sie fanden, dass Protein NEK2 an EZH2, ein onkogenisches Histon H3 methyltranferase bindet und diese Schwergängigkeit EZH2 vor Proteinabbau in den GliomaStammzellen schützt. EZH2 bekannt bereits, um die Selbsterneuerung und das Überleben von GliomaStammzellen zu regeln. So indem es EZH2 stabilisiert, fördert NEK2 Tumorausbreitung.

„Das Stören der Interaktion NEK2-EZH2 in den Krebszellen hat das Potenzial, ihr KrebsStammzellefach anzuvisieren,“ schrieben Nakano, Wang und Kollegen in ihren JCI-Bericht. „Diese Strategie dient möglicherweise als neues therapeutisches Konzept für rückläufige Tumoren und Untergruppe von Haupttumoren.“

Neue Studien hatten gezeigt, dass erhöhter Ausdruck EZH2 in verschiedenen menschlichen Krebsen, einschließlich Prostatakrebs, Brustkrebs und glioblastoma auftritt, und die Studien haben gezeigt, dass erhöhter Ausdruck EZH2 auf Tumorfeindseligkeit und schlechte geduldige Ergebnisse sich bezieht.

In einer klinischen Studie von 44 geduldigen glioblastoma Hirngeweben, fanden Nakano, Wang und Kollegen, dass Ausdruck NEK2 sich nah auf Ausdruck EZH2 bezog. Der Ausdruck NEK2, der auch mit schlechter Prognose für die Patienten aufeinander bezogen wurden, und NEK2 wurden im Wesentlichen in den rückläufigen Tumoren nach therapeutischem Versagen erhöht. Eine unabhängige Bestätigungskohorte enthielt 56 geduldige Proben.

NEK2, schlossen sie, scheinen, eine Schlüsselrolle in WartungsgliomaStammzellen zu spielen, indem sie das Protein EZH2 stabilisierten, und der kleine Molekülhibitor CMP3a vertritt mögliches neues therapeutisches glioblastoma.

Die Forscher hatten vorher den Schwerpunkt des Signalisierens MELK-EZH2-STAT3 als zentraler Regler für GliomaStammzellen im glioblastoma studiert. Ein MELK-Hibitor zeigte kurzfristige Wirksamkeit gegen menschliche Glioma Xenografts in einem Mäusebaumuster, aber die Kulturen wurden bald gegen die MELK-Hemmung beständig. Unerwartet behielten jene beständigen Gliomakulturen ihre Abhängigkeit EZH2 bei und forderten die Forscher auf, zu suchen, wie die Stufen EZH2 aufrechterhalten wurden.

Sie fanden, dass EZH2 geschütztes nach--Übersetzungs- war. Sie fanden auch, dass NEK2 das oben-geregelte Kinasegen in den Gliomakugeln war und dass Ausdruck NEK2 eine starke Vereinigung mit Ausdruck EZH2 in den Proteinprofilen für menschliche Krebse im Menschlichen Protein-Atlas zeigte. So schauten sie dann, um zu sehen, wenn NEK2 eine wesentliche Rolle in der nach-Übersetzungsregelung von EZH2 spielte.

Experimente mit kurzer Haarnadel RNAs, zum des Ausdrucks NEK2 abzureißen zeigten, dass NEK2 für GliomaStammzelleausbreitung in der Kultur und für Gliomatumorwachstum im Tierbaumuster gefordert wird. Die Forscher fanden, dass NEK2 einen Proteinkomplex mit EZH2 zum Phosphorylat bildete und EZH2 vor proteasome-abhängigem Abbau in den GliomaStammzellen schützt. Sie zeigten auch, dass NEK2 Strahlungswiderstand in den GliomaStammzellen förderte.

Die Forscher als Nächstes konstruierten ihren Roman, klinisch anwendbaren, kleinen Molekülhibitor, CMP3a. CMP3a sperrt Aktivität selektiv der Kinase NEK2 in den GliomaStammzellen. Gliomakugelzellen zeigten diesem Leitungskabelkandidaten für glioblastoma Therapie hohe Empfindlichkeit, und normale menschliche Astrocytes waren gegen CMP3a markiert beständig. Als CMP3a gegen einen Bildschirm von 97 Kinasen geprüft wurde, die Darstellung aller Kinase bündelt, nur drei Kinasen mehr als 65 Prozent Hemmung zeigten und anzeigt, dass CMP3a für Hemmung NEK2 verhältnismäßig selektiv ist.

Quelle: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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