gli scienziati dell'Neuro-Oncologia scoprono il meccanismo molecolare unico che mantiene le cellule staminali del glioma

Glioblastoma è un tumore cerebrale primario con i miseri tassi di sopravvivenza, anche dopo il trattamento con chirurgia, la chemioterapia e la radiazione. Una piccola sottopopolazione delle celle del tumore - cellule staminali del glioma - è responsabile del tumorigenesis dei glioblastoma, della resistenza del trattamento e della ricorrenza successiva del tumore.

Un gruppo di collaborazione del chirurgo/scienziati di neuro-oncologia -; piombo da Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Università di Alabama a Birmingham e Maode Wang, M.D., Università di Xi'an Jiaotong, Xi'an, Cina -; ha scoperto un meccanismo molecolare unico e precedentemente non identificato che mantiene le cellule staminali del glioma e lo hanno verificato come obiettivo terapeutico potenziale in glioblastoma, facendo uso di piccolo inibitore novello della molecola hanno progettato e sintetizzato.

Questo studio internazionale è stato lanciato quando hanno trovato che un altro inibitore per i cancri avanzati, chiamato OTS167, ha avuto un risultato negativo in un test clinico. Il laboratorio di Nakano immediatamente ha cominciato a studiare la resistenza di fondo di glioblastoma del meccanismo molecolare a OTS167.

Hanno trovato che un obiettivo molecolare differente, NEK2, si è evoluto dopo il trattamento OTS167 per il glioblastoma ed hanno usato la progettazione computerizzata della droga per mirare a NEK2. L'inibitore risultante NEK2, chiamato CMP3a, poteva inibire la crescita nei modelli preclinici del glioblastoma, sia nella cultura che nei cervelli del mouse. Una Volta combinato con radiazione, CMP3a ha un effetto sinergico per attenuare la crescita delle celle di glioblastoma nella cultura.

“Siamo corrente nel corso di farmacocinetico ed analisi farmacodinamiche con CMP3a per progettare un test clinico di presto-fase per il glioblastoma ed altri cancri di NEK2/EZH2-dependent,„ hanno detto in un articolo pubblicato oggi Nel Giornale di Ricerca Clinica. “Siamo promettenti aggiungere questo candidato della droga alla nostra lista dei protocolli di test clinico per il glioblastoma in un anno o due,„ Nakano ha detto.

Dettagli della ricerca
NEK2 è un enzima male caratterizzato della chinasi. I ricercatori hanno trovato che NEK2 differenziale è espresso in cellule staminali del glioma ed è richiesto per la crescita dei cloni del glioma nella cultura come pure per la resistenza di radiazione e della crescita di un tumore umano di glioblastoma nel modello del mouse.

Con una serie di esperimenti dettagliati, i ricercatori rivelatori come NEK2 promuove la crescita e la resistenza del tumore -; hanno trovato che la proteina NEK2 lega a EZH2, un methyltranferase oncogeno dell'istone H3 e questa associazione protegge EZH2 da degradazione della proteina nelle cellule staminali del glioma. EZH2 già è stato conosciuto per regolamentare il auto-rinnovo e la sopravvivenza delle cellule staminali del glioma. Quindi, stabilizzando EZH2, NEK2 promuove la propagazione del tumore.

“Interrompere l'interazione NEK2-EZH2 in cellule tumorali ha il potenziale di mirare al loro compartimento di cellula staminale del cancro,„ Nakano, Wang ed i colleghi hanno scritto nel loro rapporto di JCI. “Questa strategia può servire da nuovo approccio terapeutico per i tumori ricorrenti e sottogruppo di tumori primari.„

Gli studi Recenti avevano indicato che l'espressione elevata EZH2 si presenta in vari cancri umani, compreso carcinoma della prostata, cancro al seno e il glioblastoma e gli studi hanno indicato che l'espressione elevata EZH2 è associata con i risultati di malignità del tumore e del paziente del povero.

In uno studio clinico di 44 tessuti cerebrali pazienti di glioblastoma, Nakano, Wang ed i colleghi hanno trovato che l'espressione NEK2 è stata associata molto attentamente con l'espressione EZH2. L'espressione NEK2 anche correlata con la prognosi difficile per i pazienti e NEK2 sono stati elevati sostanzialmente in tumori ricorrenti dopo errore terapeutico. Un gruppo indipendente di convalida ha incluso 56 campioni pazienti.

NEK2, hanno concluso, sembrano svolgere un ruolo chiave in cellule staminali di mantenimento del glioma stabilizzando la proteina EZH2 ed il piccolo inibitore CMP3a della molecola è un agente terapeutico novello potenziale per il glioblastoma.

I ricercatori precedentemente avevano studiato l'asse di segnalazione MELK-EZH2-STAT3 come regolatore centrale per le cellule staminali del glioma in glioblastoma. Un inibitore di MELK ha mostrato l'efficacia a breve termine contro gli xenotrapianti umani del glioma in un modello del mouse, ma le culture presto sono diventato resistenti all'inibizione di MELK. Inatteso, quelle culture resistenti del glioma hanno conservato la loro dipendenza EZH2, spingente i ricercatori a cercare come i livelli EZH2 sono stati mantenuti.

Hanno trovato che EZH2 era post--di traduzione protetto. Egualmente hanno trovato che NEK2 era il gene della chinasi su-regolamentato nelle sfere del glioma e che l'espressione NEK2 ha mostrato una forte associazione con l'espressione EZH2 nei profili della proteina per i cancri umani nell'Atlante Umano della Proteina. Così, poi hanno guardato per vedere se NEK2 svolgesse un ruolo essenziale nel regolamento post-di traduzione di EZH2.

Gli Esperimenti con la breve forcella RNAs per abbattere l'espressione NEK2 hanno indicato che NEK2 è richiesto per la propagazione della cellula staminale del glioma nella cultura e per la crescita del tumore del glioma nel modello animale. I ricercatori hanno trovato che NEK2 ha formato un complesso della proteina con EZH2 al phosphorylate e protegge EZH2 da degradazione proteasome-dipendente in cellule staminali del glioma. Egualmente hanno indicato che NEK2 ha promosso la resistenza di radiazione in cellule staminali del glioma.

I ricercatori dopo hanno progettato il loro romanzo, clinicamente l'inibitore applicabile e piccolo della molecola, CMP3a. CMP3a inibisce selettivamente l'attività della chinasi NEK2 in cellule staminali del glioma. Le celle della sfera del Glioma hanno mostrato l'alta sensibilità a questo candidato del cavo per la terapia di glioblastoma ed i astrocytes umani normali erano contrassegnato resistenti a CMP3a. Quando CMP3a è stato provato contro uno schermo di 97 chinasi, rappresentare tutta la chinasi ragruppa, solo tre chinasi hanno mostrato più di 65 per cento di inibizione, indicando che CMP3a è relativamente selettivo per inibizione NEK2.

Sorgente: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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