神経腫瘍学の科学者は神経膠腫の幹細胞を維持する一義的な分子メカニズムを検出します

Glioblastoma は外科、化学療法および放射を用いる処置の後でさえも陰気な残存率の一次脳腫瘍、です。 腫瘍のセル - 神経膠腫の幹細胞 - の小さい subpopulation は glioblastoma の tumorigenesis、処置の抵抗およびそれに続く腫瘍の再発に責任があります。

神経腫瘍学の外科医/科学者の共同のチーム -; アラバマの Ichiro Nakano、 M.D.、 Ph.D。、大学、および Maode Wang バーミンガムで著導かれる、 M.D. の Xi'an 交通大学、 Xi'an、中国 -; 神経膠腫の幹細胞を維持する、 glioblastoma の潜在的な治療上のターゲットとしてそれをテストしました一義的な、前に未確認の分子メカニズムを検出し、新しく小さい分子の抑制剤を使用して設計し、総合しました。

この国際的な調査は OTS167 と呼出された高度癌のための別の抑制剤に臨床試験で否定的な結果があったことが彼らが分ったときに進水しました。 Nakano の実験室はすぐに OTS167 への分子メカニズムの根本的な glioblastoma の抵抗を調査し始めました。

彼らは別の分子ターゲット、 NEK2 が glioblastoma のための OTS167 処置の後で、展開した、 NEK2 を目標とするのにコンピュータベースの薬剤デザインを使用しましたことが分り。 CMP3a と呼出された生じる NEK2 抑制剤は文化とマウス頭脳の glioblastoma の前臨床モデルの成長を、禁じられました。 放射と結合されたとき、 CMP3a は文化の glioblastoma のセルの成長を減少させる相助効果をもたらします。

「私達は pharmacokinetic の過程において現在あり、 glioblastoma および他の NEK2/EZH2 依存した癌のための早段階臨床試験を設計する CMP3a の pharmacodynamic 分析」臨床調査のジャーナルで今日出版された記事で言いました。 glioblastoma のための臨床試験プロトコルの私達のリストにこの薬剤の候補者を一二年の内に追加するために 「私達は有望です」と Nakano は言いました。

研究の細部
NEK2 は不完全に特徴付けられたキナーゼ酵素です。 研究者は NEK2 が神経膠腫の幹細胞に特異的に表現される、それは文化の神経膠腫のクローンの成長に、またマウスモデルの人間の glioblastoma の腫瘍の成長および放射抵抗に必要となりますことが分り。

一連の詳しい実験によって、 NEK2 が腫瘍の成長および抵抗をどのように促進するか - 明らかにされる研究者; 彼らは NEK2 蛋白質が EZH2 の oncogenic ヒストン H3 の methyltranferase に結合し、この結合が神経膠腫の幹細胞の蛋白質の劣化から EZH2 を保護することが分りました。 EZH2 は既に神経膠腫の幹細胞の自己更新そして存続を調整すると知られていました。 従って、 EZH2 の安定によって、 NEK2 は腫瘍の伝搬を促進します。

「癌細胞の NEK2-EZH2 相互作用を破壊することに癌の幹細胞コンパートメントを目標とする潜在性があります」 Nakano、 Wang および同僚は JCI のレポートに書きました。 「この作戦再発腫瘍のための新しい治療上のアプローチおよび一次腫瘍の小群として役立つかもしれません」。は

最近の調査は高い EZH2 表現が腫瘍の敵意および悪く忍耐強い結果と関連付けられることを高い EZH2 表現がさまざまな人間癌で、前立腺癌、乳癌および glioblastoma を含んで行われる、調査は示しましたことを示し。

44 の忍耐強い glioblastoma の脳組織の臨床調査では、 NEK2 表現が EZH2 表現と密接に関連付けられたことが Nakano、 Wang および同僚は分りました。 また患者のための悪い予想に関連した NEK2 表現および NEK2 は治療上の障害の後で再発腫瘍で大幅に上がりました。 独立した確認のグループは 56 の忍耐強いサンプルを含んでいました。

NEK2、彼らは完了しましたり、 EZH2 蛋白質の安定によって維持の神経膠腫の幹細胞の重要な役割を担うようで小さい分子の抑制剤 CMP3a は glioblastoma のための潜在的で新しい治療上のエージェントです。

研究者は glioblastoma の神経膠腫の幹細胞のための中央調整装置として前に MELK-EZH2-STAT3 通信幹線を調査してしまいました。 MELK の抑制剤はマウスモデルで人間の神経膠腫の xenografts に対して短期効力を示しましたが、文化はすぐに MELK の阻止に対して抵抗力があるようになりました。 予想に反して、それらの抵抗力がある神経膠腫文化は EZH2 レベルがどのように維持されたか検索するために研究者を促す EZH2 依存を保ちました。

彼らは EZH2 が保護された後翻訳だったことが分りました。 彼らはまた NEK2 が神経膠腫球の最も調整されたキナーゼ遺伝子だったことが、そして NEK2 表現が人間蛋白質の地図書の人間癌のための蛋白質のプロフィールで EZH2 表現の強い連合を示したことを分りました。 従って、彼らはそれから NEK2 が EZH2 の後翻訳の規則の必要な役割を担ったかどうか見るために見ました。

NEK2 表現をたたく短いヘアピン RNAs との実験は NEK2 が文化の神経膠腫の幹細胞の伝搬と動物モデルの神経膠腫の腫瘍の成長に必要となることを示しました。 研究者は NEK2 が phosphorylate に EZH2 の蛋白質の複合体を形作り、神経膠腫の幹細胞の proteasome 依存した劣化から EZH2 を保護することが分りました。 彼らはまた NEK2 が神経膠腫の幹細胞の放射抵抗を促進したことを示しました。

次の研究者は彼らの小説、臨床的に適当で、小さい分子の抑制剤、 CMP3a を設計しました。 CMP3a は選択式に神経膠腫の幹細胞の NEK2 キナーゼ作業を禁じます。 神経膠腫球のセルは glioblastoma 療法のためのこの鉛の候補者に高い感度を示し、正常な人間のアストロサイトは CMP3a に対して著しく抵抗力がありました。 CMP3a が 97 のキナーゼのスクリーンに対してテストされたときに、すべてのキナーゼを表すことは 3 つのキナーゼだけが阻止 65% 以上示しました、 CMP3a が NEK2 阻止のために比較的に選択的であることを示します群がりま。

ソース: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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