Onkologia naukowowie odkrywają unikalnego cząsteczkowego mechanizm który utrzymuje glejak komórki macierzyste

Glioblastoma jest początkowym rakiem mózgu z posępnie przetrwań tempami, nawet po traktowaniem z operacją, chemoterapią i napromienianiem. Mały subpopulation bolak komórki jest odpowiedzialny dla glioblastoma's tumorigenesis, traktowanie oporu i natępnej bolak recydywy. - glejak komórki macierzyste -

Współpracująca drużyna chirurg, naukowowie onkologii/-; prowadzący Ichiro Nakano, M.D, Ph.D, uniwersytet Alabama i Maode Wang., przy Birmingham, M.D., Xi'an Jiaotong uniwersytet, Xi'an, Chiny -; odkrywał unikalnego i poprzednio niezidentyfikowanego cząsteczkowego mechanizm który utrzymuje glejak komórki macierzyste, i badali je jako potencjalny leczniczy cel w glioblastoma, używać nowatorskiego małego molekuła inhibitor projektowali i syntetyzowali.

Ten międzynarodowa nauka wszczynał gdy zakładają że inny inhibitor dla postępowych nowotworów, nazwany OTS167, negatywnego wynika w próbie klinicznej. Nakano laboratorium natychmiast zaczynał prowadzić dochodzenie cząsteczkowego mechanizmu glioblastoma zasadniczego opór OTS167.

Zakładają że różny cząsteczkowy cel, NEK2, rozwijał po OTS167 traktowania dla glioblastoma, i używali opierającego się leka projekt celować NEK2. Wynikły NEK2 inhibitor, nazwany CMP3a, był sprawnie hamować przyrosta w klinicznych modelach glioblastoma w kulturze w mysz mózg i. Gdy łączy z napromienianiem, CMP3a współdziałającego skutek attenuate przyrosta glioblastoma komórki w kulturze.

"jesteśmy obecnie w trakcie pharmacokinetic i pharmacodynamic analizy z CMP3a projektować fazy próbę kliniczną dla glioblastoma i innych NEK2/EZH2-dependent nowotworów," powiedzieli w artykule publikującym dzisiaj w czasopiśmie Kliniczny dochodzenie. "jesteśmy pełny nadziei dodawać ten leka kandydata nasz lista próba kliniczna protokoły dla glioblastoma w roku lub dwa," Nakano powiedział.

Szczegóły badanie
NEK2 jest biednie charakteryzującym kinase enzymem. Badacze zakładają że NEK2 differentially wyraża w glejak komórkach macierzystych, i ono wymaga dla przyrosta glejaków klony w kulturze as well as dla oporu ludzki glioblastoma bolak w mysz modelu, przyrosta i napromieniania.

Przez serii szczegółowi eksperymenty badacze wyjawiający jak NEK2 promuje bolaka oporu i przyrosta -; zakładają że NEK2 proteina oprawia EZH2, oncogenic histonu H3 methyltranferase i ten oprawy gacenia EZH2 od proteinowej degradaci w glejak komórkach macierzystych. EZH2 już znał regulować przetrwanie glejak komórki macierzyste i odnowienie. Tak, stabilizować EZH2, NEK2 promuje bolaka krzewienie.

"Niszczyć NEK2-EZH2 interakcję w komórkach nowotworowych potencjał celować ich nowotwór komórki macierzystej przedział," Nakano, Wang i koledzy, napisaliśmy w ich JCI raporcie. "Ten strategia może słuzyć jako nowy leczniczy podejście dla nawrotnych bolaków i podgrupa początkowi bolaki."

Niedawni studia pokazywali że podwyższony EZH2 wyrażenie zdarza się w różnorodnych ludzkich nowotworach wliczając raka prostaty, nowotworu piersi i glioblastoma, i studia pokazywali że podwyższony EZH2 wyrażenie kojarzy z bolaka malignancy i bieda pacjenta wynikami.

W klinicznej nauce 44 cierpliwego glioblastoma móżdżkowej tkanki, Nakano, Wang i koledzy, zakładamy że NEK2 wyrażenie blisko kojarzył z EZH2 wyrażeniem. NEK2 wyrażenie także korelujący z biedną prognozą dla pacjentów i NEK2, znacznie wynosiliśmy w nawrotnych bolakach po leczniczego niepowodzenia. Niezależna uzasadnienie kohorta zawrzeć 56 cierpliwych próbek.

NEK2, wnioskowali, pojawiać się bawić się stabilizować EZH2 proteinę, kluczowego rola w utrzymywać glejak komórki macierzyste, i mały molekuła inhibitor CMP3a jest potencjalnym nowatorskim leczniczym agentem dla glioblastoma.

Badacze poprzednio studiowali MELK-EZH2-STAT3 sygnalizacyjną oś jako środkowy regulator dla glejak komórek macierzystych w glioblastoma. MELK inhibitor pokazywał krótkoterminową skuteczność przeciw ludzkim glejaków xenografts w mysz modelu, ale kultury wkrótce zostać odpornymi MELK inhibicja. Nieoczekiwanie, tamte odporne glejak kultury utrzymywali ich EZH2 zależność, skłania badaczów szukać jak EZH2 poziomy utrzymywali.

Zakładają że EZH2 był ochraniającym poczta. Także zakładają że, że NEK2 był regulującym kinase genem w glejak sferach i NEK2 wyrażenie pokazywał silnego skojarzenia z EZH2 wyrażeniem w proteinowych profilach dla ludzkich nowotworów w Ludzkim Proteinowym atlancie. W ten sposób, wtedy patrzeli widzieć jeżeli NEK2 bawić się istotnego rola w translacyjnym przepisie EZH2.

Eksperymenty z krótkim hairpin RNAs pukać puszka NEK2 wyrażenie pokazywali że NEK2 wymaga dla glejak komórki macierzystej krzewienia w kulturze i dla glejaka bolaka przyrosta w zwierzę modelu. Badacze zakładają że NEK2 tworzył proteinowego kompleks z EZH2 phosphorylate EZH2 od osoby zależnej degradaci w glejak komórkach macierzystych i gacenie. Także pokazywali że NEK2 promował napromienianie opór w glejak komórkach macierzystych.

Badacze następnie projektowali ich powieść, clinically obowiązujący, mały molekuła inhibitor, CMP3a. CMP3a wybiórczo hamuje NEK2 kinase aktywność w glejak komórkach macierzystych. Glejak sfery komórki pokazywali wysoką wrażliwość ten ołowiany kandydat dla glioblastoma terapii, i normalni ludzcy astrocyty byli wyraźnie odporni CMP3a. Gdy CMP3a badał przeciw ekranowi 97 kinases, reprezentuje wszystkie kinase gromadzi się, tylko trzy kinases pokazywał więcej niż 65 procentów inhibicję, wskazuje że CMP3a jest stosunkowo selekcyjny dla NEK2 inhibici.

Źródło: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

Advertisement