os cientistas da Neuro-Oncologia descobrem o mecanismo molecular original que mantem células estaminais da glioma

Glioblastoma é um tumor cerebral preliminar com taxas de sobrevivência desânimos, mesmo depois o tratamento com cirurgia, quimioterapia, e radiação. Uma subpopulação pequena de pilhas do tumor - células estaminais da glioma - é responsável para o tumorigenesis dos glioblastoma, a resistência do tratamento, e o retorno subseqüente do tumor.

Uma equipe colaboradora do cirurgião/cientistas da neuro-oncologia -; conduzido por Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Universidade de Alabama em Birmingham, e Maode Wang, M.D., Universidade de Xi'an Jiaotong, Xi'an, China -; descobriu um mecanismo molecular original e previamente não identificado que mantivesse células estaminais da glioma, e testaram-no como um alvo terapêutico potencial no glioblastoma, usando um inibidor que pequeno novo da molécula projectaram e sintetizaram.

Este estudo internacional foi lançado quando encontraram que um outro inibidor para cancros avançados, chamado OTS167, teve um resultado negativo em um ensaio clínico. O laboratório de Nakano começou imediatamente a investigar a resistência subjacente do glioblastoma do mecanismo molecular a OTS167.

Encontraram que um alvo molecular diferente, NEK2, evoluiu após o tratamento OTS167 para o glioblastoma, e usaram projecto por computador da droga para visar NEK2. O inibidor NEK2 resultante, chamado CMP3a, podia inibir o crescimento em modelos pré-clínicos do glioblastoma, na cultura e em cérebros do rato. Quando combinado com a radiação, CMP3a tem um efeito sinérgico para atenuar o crescimento de pilhas do glioblastoma na cultura.

“Nós somos actualmente em processo de farmacocinético e análises pharmacodynamic com o CMP3a para projectar um ensaio clínico da cedo-fase para o glioblastoma e os outros cancros de NEK2/EZH2-dependent,” disseram em um artigo publicado hoje No Jornal da Investigação Clínica. “Nós somos esperançosos adicionar este candidato da droga a nossa lista de protocolos do ensaio clínico para o glioblastoma em um ano ou dois,” Nakano disse.

Detalhes da pesquisa
NEK2 é uma enzima deficientemente caracterizada da quinase. Os pesquisadores encontraram que NEK2 está expressado diferencial em células estaminais da glioma, e exige-se para o crescimento de clone da glioma na cultura, assim como para a resistência do crescimento e de radiação de um tumor humano do glioblastoma no modelo do rato.

Com uma série de experiências detalhadas, os pesquisadores revelados como NEK2 promove o crescimento e a resistência do tumor -; encontraram que a proteína NEK2 liga a EZH2, um methyltranferase oncogenic do histone H3, e este emperramento protege EZH2 da degradação da proteína nas células estaminais da glioma. EZH2 foi sabido já para regular a auto-renovação e a sobrevivência de células estaminais da glioma. Assim, estabilizando EZH2, NEK2 promove a propagação do tumor.

“Interromper a interacção NEK2-EZH2 nas células cancerosas tem o potencial visar seu compartimento de célula estaminal do cancro,” Nakano, Wang e os colegas escreveram em seu relatório de JCI. “Esta estratégia pode servir como uma aproximação terapêutica nova para tumores periódicos e um subgrupo de tumores preliminares.”

Os estudos Recentes tinham mostrado que a expressão EZH2 elevado ocorre nos vários cancros humanos, incluindo o cancro da próstata, o cancro da mama e o glioblastoma, e os estudos mostraram que a expressão EZH2 elevado está associada com a malignidade do tumor e os resultados pacientes deficientes.

Em um estudo clínico de 44 tecidos de cérebro pacientes do glioblastoma, Nakano, Wang e os colegas encontraram que a expressão NEK2 estêve associada pròxima com a expressão EZH2. A expressão NEK2 igualmente correlacionada com o prognóstico deficiente para os pacientes, e NEK2 eram substancialmente elevados em tumores periódicos após a falha terapêutica. Uma coorte independente da validação incluiu 56 amostras pacientes.

NEK2, concluíram, parecem jogar um papel chave em células estaminais de manutenção da glioma estabilizando a proteína EZH2, e o inibidor pequeno CMP3a da molécula é um agente terapêutico novo potencial para o glioblastoma.

Os pesquisadores tinham estudado previamente a linha central de sinalização MELK-EZH2-STAT3 como um regulador central para células estaminais da glioma no glioblastoma. Um inibidor de MELK mostrou a eficácia a curto prazo contra xenografts humanos da glioma em um modelo do rato, mas as culturas tornaram-se logo resistentes à inibição de MELK. Inesperada, aquelas culturas resistentes da glioma retiveram sua dependência EZH2, alertando os pesquisadores procurarar como os níveis EZH2 foram mantidos.

Encontraram que EZH2 era cargo-translationally protegido. Igualmente encontraram que NEK2 era o gene acima-o mais regulado da quinase em esferas da glioma e que a expressão NEK2 mostrou uma associação forte com expressão EZH2 em perfis da proteína para cancros humanos no Atlas Humano da Proteína. Assim, olharam então para ver se NEK2 jogou um papel essencial no regulamento cargo-translational de EZH2.

As Experiências com gancho de cabelo curto RNAs para bater para baixo a expressão NEK2 mostraram que NEK2 está exigido para a propagação da célula estaminal da glioma na cultura e para o crescimento do tumor da glioma no modelo animal. Os pesquisadores encontraram que NEK2 formou um complexo da proteína com o EZH2 ao phosphorylate e protege EZH2 da degradação proteasome-dependente em células estaminais da glioma. Igualmente mostraram que NEK2 promoveu a resistência de radiação em células estaminais da glioma.

Os pesquisadores em seguida projectaram sua novela, clìnica inibidor aplicável, pequeno da molécula, CMP3a. CMP3a inibe selectivamente a actividade da quinase NEK2 em células estaminais da glioma. As pilhas da esfera da Glioma mostraram a sensibilidade alta a este candidato do chumbo para a terapia do glioblastoma, e os astrocytes humanos normais eram marcada resistentes a CMP3a. Quando CMP3a foi testado contra uma tela de 97 quinase, representar toda a quinase aglomera-se, simplesmente três quinase mostraram mais de 65 por cento de inibição, indicando que CMP3a é relativamente selectivo para a inibição NEK2.

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