научные работники Нейро-Онкологии открывают уникально молекулярный механизм который поддерживает стволовые клетки glioma

Glioblastoma основная опухоль мозга с угрюмый коэффициентами выживаемости, даже после обработки с хирургией, химиотерапией, и радиацией. Малая субпопуляция клеток тумора - стволовых клеток glioma - ответствена для tumorigenesis glioblastoma, сопротивления обработки, и последующего рецидивирования тумора.

Сотрудническая команда хирурга/научных работников нейро-онкологии -; водить Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Университетом Алабамы на Бирмингам, и Maode Wang, M.D., Университетом Xi'an Jiaotong, Xi'an, Китаем -; открывает уникально и ранее неопознанный молекулярный механизм который поддерживает стволовые клетки glioma, и они испытывали его как потенциальная терапевтическая цель в glioblastoma, используя романный малый и АБС битор молекулы они конструировали и синтезировали.

Это международное изучение было запущено когда они нашли что другой вызванный и АБС битор для предварительных раков, OTS167, имел отрицательный исход в клиническом испытании. Лаборатория Nakano немедленно начала расследовать сопротивление glioblastoma молекулярного механизма основное к OTS167.

Они нашли что различная молекулярная цель, NEK2, эволюционировала после обработки OTS167 для glioblastoma, и они использовало компьютер-основанную конструкцию снадобья для того чтобы пристрелть NEK2. Приводя к вызванный и АБС битор NEK2, CMP3a, мог заблокировать рост в pre-клинических моделях glioblastoma, и в культуре и в мозгах мыши. Совмещано с радиацией, CMP3a имеет синергическое влияние для того чтобы ослабить рост клеток glioblastoma в культуре.

«Мы в настоящее время в процессе фармакокинетического и фармакодинамические анализы с CMP3a для того чтобы конструировать клиническое испытание раньше-участка для glioblastoma и других раков NEK2/EZH2-dependent,» они сказали в статье опубликованной сегодня в Журнале Клинического Исследования. «Мы надеющийся для того чтобы добавить этот выбранный снадобья к нашему списку протоколов клинического испытания для glioblastoma в годе или 2,» Nakano сказало.

Детали исследования
NEK2 бедно, котор характеризуют энзим киназы. Исследователя нашли что NEK2 дифференциально выражено в стволовых клетках glioma, и необходимо для роста клонов glioma в культуре, так же, как для сопротивления роста и радиации людского тумора glioblastoma в модели мыши.

Через серию детальных экспериментов, показанные исследователя как NEK2 повышает рост и сопротивление тумора -; они нашли что протеин NEK2 связывает к EZH2, oncogenic methyltranferase гистона H3, и эта вязка защищает EZH2 от ухудшения протеина в стволовых клетках glioma. Было знаны, что отрегулировало EZH2 уже собственн-возобновление и выживание стволовых клеток glioma. Таким Образом, путем стабилизировать EZH2, NEK2 повышает распространение тумора.

«Нарушать взаимодействие NEK2-EZH2 в раковых клетках имеет потенциал пристрелть их отсек стволовой клетки рака,» Nakano, Wang и коллегаы написали в их отчете о JCI. «Эта стратегия может служить как новый терапевтический подход для возвратных туморов и подгруппа основных туморов.»

Недавние изучения показали что повышенное выражение EZH2 происходит в различных людских раках, включая рак простаты, рак молочной железы и glioblastoma, и изучения показывали что повышенное выражение EZH2 связано с злобностью тумора и плохими терпеливейшими исходами.

В клиническом изучении 44 терпеливейших материй мозга glioblastoma, Nakano, Wang и коллегаы нашли что выражение NEK2 близко было связано с выражением EZH2. Выражение NEK2 также сопоставленное с плохим прогнозом для пациентов, и NEK2 существенно были повышены в возвратные туморы после терапевтического отказа. Независимая когорта утверждения включила 56 терпеливейших образцов.

NEK2, они заключили, кажется, что играют ключевую роль в поддерживая стволовых клетках glioma путем стабилизировать протеин EZH2, и малый и АБС битор CMP3a молекулы потенциальный романный терапевтический агент для glioblastoma.

Исследователя ранее изучили ось signaling MELK-EZH2-STAT3 как центральный регулятор для стволовых клеток glioma в glioblastoma. И АБС битор MELK показал недолгосрочную эффективность против людских xenografts glioma в модели мыши, но культуры скоро стали упорными к ингибитированию MELK. Непредвиденно, те упорные культуры glioma сохранили их зависимость EZH2, пробуждая исследователей искать как уровни EZH2 были поддержаны.

Они нашли что EZH2 было защищенным столбом-поступательн. Они также нашли что NEK2 было вверх-регулировать геном киназы в сферах glioma и что выражение NEK2 показало сильную ассоциацию с выражением EZH2 в профилях протеина для людских раков в Людском Атласе Протеина. Так, они после этого посмотрели, что увидели если NEK2 сыграло необходимую роль в столб-поступательной регулировке EZH2.

Эксперименты с коротким hairpin RNAs для того чтобы постучать вниз выражением NEK2 показали что NEK2 необходимо для распространения стволовой клетки glioma в культуре и для роста тумора glioma в животной модели. Исследователя нашли что NEK2 сформировало комплекс протеина с EZH2 к phosphorylate и защищает EZH2 от proteasome-зависимого ухудшения в стволовых клетках glioma. Они также показали что NEK2 повысило сопротивление радиации в стволовых клетках glioma.

Исследователя затем конструировали их роман, клинически применимый, малый и АБС битор молекулы, CMP3a. CMP3a выборочно блокирует деятельность при киназы NEK2 в стволовых клетках glioma. Клетки сферы Glioma показали высокую чувствительность к этому выбранному руководства для терапии glioblastoma, и нормальные людские астроциты были заметно упорны к CMP3a. Когда CMP3a было испытано против экрана 97 киназ, представлять всю киназу связывает, только 3 киназы показали больше чем 65 процентов ингибитирования, показывающ что CMP3a относительно селективное для ингибитирования NEK2.

Источник: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

Advertisement