神经肿瘤学科学家发现维护神经胶质瘤干细胞的唯一分子结构

Glioblastoma 是与忧郁生存率的主要脑瘤,在与手术、化疗和辐射的处理以后。 肿瘤细胞 - 神经胶质瘤干细胞的小的亚人口 - 对 glioblastoma 的 tumorigenesis、处理阻力和随后的肿瘤重复负责。

神经肿瘤学外科医生/科学家一个合作小组 -; 导致 Ichiro Nakano、 M.D.、阿拉巴马的 Ph.D。,大学在伯明翰和 Maode Wang, M.D.,西安交通大学,西安,中国 -; 发现了维护神经胶质瘤干细胞的一个唯一和以前未认出的分子结构,并且他们测试了它作为在 glioblastoma 的一个潜在的治疗目标,使用一种新颖的小的分子抗化剂他们设计了并且综合了。

此国际研究展开了,当他们发现先进的癌症的另一种抗化剂,称 OTS167,有一个负结果在一次临床试验。 Nakano 实验室立即开始调查对 OTS167 的分子结构基础 glioblastoma 阻力。

他们发现一个不同的分子目标, NEK2,在 OTS167 glioblastoma 的处理以后演变,并且他们使用计算机为主的药物设计瞄准 NEK2。 这种发生的 NEK2 抗化剂,称 CMP3a,能禁止在 glioblastoma 潜伏期的设计的增长,在文化和在鼠标脑子。 当与辐射结合, CMP3a 有变稀一个的协合效应 glioblastoma 细胞增长在文化的。

“我们当前是在约物动力学过程中,并且与设计 glioblastoma 和其他 NEK2/EZH2 从属的癌症的一次及早阶段临床试验的 CMP3a 的药效的分析”,他们在临床调查日记帐上今天发表的文章上说。 “我们希望在一两年内添加此药物候选人到 glioblastoma 的临床试验协议我们的列表”, Nakano 说。

研究的详细资料
NEK2 是拙劣地被分析的激酶酵素。 研究员发现 NEK2 有差别地用神经胶质瘤干细胞表示,并且是必需的为神经胶质瘤克隆增长在文化的,以及对于一个人力 glioblastoma 肿瘤的增长和辐射电阻在鼠标设计的。

通过一系列的详细实验,研究员显示 NEK2 如何促进肿瘤增长和阻力 -; 他们发现 NEK2 蛋白质束缚对 EZH2,一致瘤的组蛋白 H3 methyltranferase,并且此捆绑保护 EZH2 免受在神经胶质瘤干细胞的蛋白质降低。 EZH2 已经知道调控神经胶质瘤干细胞自新和生存。 因此,通过稳定 EZH2, NEK2 促进肿瘤传送。

“打乱在癌细胞的 NEK2-EZH2 交往有潜在瞄准他们的癌症干细胞隔间”, Nakano、 Wang 和同事在他们的 JCI 报表写了。 “此方法可能担当周期性肿瘤的一个新的治疗途径和主要肿瘤小群”。

最近研究向显示高的 EZH2 表达式发生以多种人力癌症,包括前列腺癌、乳腺癌和 glioblastoma,并且研究向显示高的 EZH2 表达式与肿瘤敌意和粗劣的耐心的结果相关。

在 44 耐心的 glioblastoma 脑组织的一个临床研究中, Nakano、 Wang 和同事发现 NEK2 表达式严密地与 EZH2 表达式相关。 NEK2 表达式也关联与患者的粗劣的预测和 NEK2 在周期性肿瘤充分地被举起了在治疗故障以后。 独立验证一队人包括了 56 个耐心的范例。

NEK2,他们在维护的神经胶质瘤干细胞推断,看上去通过稳定 EZH2 蛋白质扮演一个关键角色,并且小的分子抗化剂 CMP3a 是 glioblastoma 的一潜在的新颖的治疗作用者。

研究员以前学习了 MELK-EZH2-STAT3 通信轴作为神经胶质瘤干细胞的一个中央管理者在 glioblastoma。 MELK 抗化剂显示了短期效力人力神经胶质瘤异种移植在鼠标设计,但是文化很快变得有抵抗性对 MELK 禁止。 意外地,那些抗性神经胶质瘤文化保留他们的 EZH2 依赖性,提示研究员搜索 EZH2 级别如何被维护了。

他们发现 EZH2 是保护的之后平移。 他们也发现 NEK2 是在神经胶质瘤范围的调控的激酶基因,并且 NEK2 表达式在人力癌症的蛋白质配置文件显示了与 EZH2 表达式的严格的关联在人力蛋白质地图集。 因此,他们然后查找发现 NEK2 是否在 EZH2 的之后平移管理规定扮演重要作用。

与短的簪子击倒 NEK2 表达式的 RNAs 的实验向显示 NEK2 是必需的为神经胶质瘤在文化的干细胞传送和对于神经胶质瘤在动物设计的肿瘤增长。 研究员发现 NEK2 形成了与 EZH2 的蛋白质复杂对磷酸化并且保护 EZH2 免受在神经胶质瘤干细胞的 proteasome 从属的降低。 他们也向显示 NEK2 促进在神经胶质瘤干细胞的辐射电阻。

其次研究员设计了他们的小说,临床可适用,小的分子抗化剂, CMP3a。 CMP3a 选择性地禁止 NEK2 在神经胶质瘤干细胞的激酶活动。 神经胶质瘤范围细胞显示了高区分给 glioblastoma 疗法的此线索候选人,并且正常人力星形细胞对 CMP3a 是明显有抵抗性。 当 CMP3a 被测试了 97 激酶屏幕,表示所有激酶成群,只有三激酶显示了超过 65% 禁止,表明 CMP3a 为 NEK2 禁止是相对选择性的。

来源: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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