los científicos de la Neuro-Oncología descubren el mecanismo molecular único que mantiene a las células madres de la glioma

Glioblastoma es un tumor cerebral primario con tasas de supervivencia tristes, incluso después el tratamiento con cirugía, quimioterapia, y la radiación. Una pequeña subpoblación de células del tumor - células madres de la glioma - es responsable del tumorigenesis de los glioblastoma, de la resistencia del tratamiento, y de la repetición subsiguiente del tumor.

Personas colaborativas del cirujano/de los científicos de la neuro-oncología -; llevado por Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Universidad de Alabama en Birmingham, y Maode Wang, M.D., Universidad de Xi'an Jiaotong, Xi'an, China -; ha descubierto un mecanismo molecular único y previamente no identificado que mantiene a las células madres de la glioma, y lo han probado como meta terapéutica potencial en glioblastoma, usando un pequeño inhibidor nuevo de la molécula diseñaron y sintetizaron.

Este estudio internacional fue puesto en marcha cuando encontraron que otro inhibidor para los cánceres avanzados, llamado OTS167, tenía un resultado negativo en una juicio clínica. El laboratorio de Nakano comenzó inmediatamente a investigar la resistencia subyacente del glioblastoma del mecanismo molecular a OTS167.

Encontraron que una diversa meta molecular, NEK2, se desarrolló después del tratamiento OTS167 para el glioblastoma, y utilizaron diseño computarizado de la droga para apuntar NEK2. El inhibidor resultante NEK2, llamado CMP3a, podía inhibir incremento en modelos preclínicos del glioblastoma, en cultura y en cerebros del ratón. Cuando está combinado con la radiación, CMP3a tiene un efecto sinérgico para atenuar el incremento de las células del glioblastoma en cultura.

“Estamos actualmente en curso de farmacocinético y los análisis farmacodinámicos con CMP3a para diseñar una juicio clínica de la temprano-fase para el glioblastoma y otros cánceres de NEK2/EZH2-dependent,” dijeron en un artículo publicado hoy en El Gorrón de la Investigación Clínica. “Estamos esperanzados agregar a este candidato de la droga a nuestro filete de los protocolos de la juicio clínica para el glioblastoma en un año o dos,” Nakano dijo.

Detalles de la investigación
NEK2 es una enzima mal caracterizada de la cinasa. Los investigadores encontraron que NEK2 diferenciado está expresado en células madres de la glioma, y se requiere para el incremento de las copias de la glioma en cultura, así como para la resistencia del incremento y de radiación de un tumor humano del glioblastoma en el modelo del ratón.

Con una serie de experimentos detallados, los investigadores reveladores cómo NEK2 asciende incremento y resistencia del tumor -; encontraron que la proteína NEK2 ata a EZH2, un methyltranferase oncogénico de la histona H3, y este atascamiento protege EZH2 contra la degradación de la proteína en las células madres de la glioma. EZH2 era sabido ya para regular la uno mismo-renovación y la supervivencia de las células madres de la glioma. Así, estabilizando EZH2, NEK2 asciende la propagación del tumor.

“Romper la acción recíproca NEK2-EZH2 en células cancerosas tiene el potencial de apuntar su compartimiento de célula madre del cáncer,” Nakano, Wang y los colegas escribieron en su parte de JCI. “Esta estrategia puede servir como una nueva aproximación terapéutica para los tumores periódicos y subgrupo de tumores primarios.”

Los estudios Recientes habían mostrado que la expresión elevada EZH2 ocurre en diversos cánceres humanos, incluyendo cáncer de próstata, cáncer de pecho y glioblastoma, y los estudios han mostrado que la expresión elevada EZH2 está asociada a malignidad del tumor y a resultados pacientes pobres.

En un estudio clínico de 44 tejidos cerebrales pacientes del glioblastoma, Nakano, Wang y los colegas encontraron que la expresión NEK2 fue asociada de cerca a la expresión EZH2. La expresión NEK2 también correlacionada con el pronóstico pobre para los pacientes, y NEK2 fueron elevados substancialmente en tumores periódicos después de incidente terapéutico. Una cohorte independiente de la validación incluyó 56 muestras pacientes.

NEK2, concluyeron, aparecen desempeñar un papel dominante en células madres de la glioma que mantenían estabilizando la proteína EZH2, y el pequeño inhibidor CMP3a de la molécula es un agente terapéutico nuevo potencial para el glioblastoma.

Los investigadores habían estudiado previamente el eje de transmisión de señales MELK-EZH2-STAT3 como regulador central para las células madres de la glioma en glioblastoma. Un inhibidor de MELK mostró eficacia a corto plazo contra xenografts humanos de la glioma en un modelo del ratón, pero las culturas pronto llegaron a ser resistentes a la inhibición de MELK. Inesperado, esas culturas resistentes de la glioma conservaron su dependencia EZH2, incitando a los investigadores explorar cómo los niveles EZH2 fueron mantenidos.

Encontraron que EZH2 era poste-de translación protegido. También encontraron que NEK2 era el gen hacia arriba-regulado de la cinasa de esferas de la glioma y que la expresión NEK2 mostró una asociación fuerte con la expresión EZH2 en los perfiles de la proteína para los cánceres humanos en el Atlas Humano de la Proteína. Así Pues, entonces observaban para ver si NEK2 desempeñó un papel esencial en la regla poste-de translación de EZH2.

Los Experimentos con la horquilla corta RNAs para golpear hacia abajo la expresión NEK2 mostraron que NEK2 está requerido para la propagación de la célula madre de la glioma en cultura y para el incremento del tumor de la glioma en el modelo animal. Los investigadores encontraron que NEK2 formó un complejo de la proteína con EZH2 al fosforilato y protege EZH2 contra la degradación proteasome-relacionada en células madres de la glioma. También mostraron que NEK2 ascendió resistencia de radiación en células madres de la glioma.

Los investigadores después diseñaron su novela, clínico inhibidor aplicable, pequeño de la molécula, CMP3a. CMP3a inhibe selectivamente actividad de la cinasa NEK2 en células madres de la glioma. Las células de la esfera de la Glioma mostraron alta sensibilidad a este candidato del terminal de componente a terapia del glioblastoma, y los astrocytes humanos normales eran marcado resistentes a CMP3a. Cuando CMP3a fue probado contra una pantalla de 97 cinasas, la representación de toda la cinasa se agrupa, sólo tres cinasas mostraron el más de 65 por ciento de inhibición, indicando que CMP3a es relativamente selectivo para la inhibición NEK2.

Fuente: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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