Neuro-Oncology forskare upptäcker den unika molekylära mekanismen som underhåller gliomastemceller

Glioblastoma är en primär hjärntumor med dyster överlevnad klassar, även efter behandling med kirurgi, kemoterapi och utstrålning. En liten subpopulation av tumorceller - gliomastemceller - är ansvariga för glioblastomas tumorigenesis, behandlingmotstånd och följande tumorrecurrence.

Ett kollaborativt lag av denoncology kirurgen/forskare -; ledde vid Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., Universitetar av Alabama på Birmingham och Maode Wang, M.D., den Xi'an Jiaotong Universitetar, Xi'an, Kina -; har upptäckt en unik och föregående unidentified molekylär mekanism som underhåller gliomastemceller, och de har testat den som ett potentiellt terapeutiskt uppsätta som mål i glioblastoma, genom att använda en ny liten molekylinhibitor som de planlade och synthesized.

Denna landskampstudie lanserades, när de grundar att en annan inhibitor för avancerade cancer som kallades OTS167, hade ett negationresultat i ett kliniskt försök. Det Nakano laboratoriumet började omgående att utforska det bakomliggande glioblastomamotståndet för den molekylära mekanismen till OTS167.

De grundar, att ett olikt molekylärt uppsätta som mål, NEK2, evolved efter behandling OTS167 för glioblastoma, och de använde datorbaserad drogdesign för att uppsätta som mål NEK2. Den resulterande inhibitoren som NEK2 kallades CMP3a, var kompetent att förhindra tillväxt i pre-kliniskt modellerar av glioblastoma, både i kultur och i mushjärnor. När det kombineras med utstrålning, har CMP3a ett synergistic att verkställa för att göra smal tillväxt av glioblastomaceller i kultur.

”Är Vi för närvarande i det processaa av pharmacokinetic, och pharmacodynamic analyser med CMP3a som planlägger tidig sort-arrangera gradvis ett kliniskt försök för glioblastoma och andra NEK2-/EZH2-dependentcancer,”, sade de i en artikel som i dag publicerades i Föra Journal över av Klinisk Utredning. ”Är Vi hoppfulla att tillfoga denna drogkandidat till vårt listar av kliniska försökprotokoll för glioblastoma i ett år, eller två,”, sade Nakano.

Specificerar av forskningen
NEK2 är ett dåligt karakteriserat kinaseenzym. Forskarna grundar att NEK2 uttrycks differentially i gliomastemceller, och det krävs för tillväxt av gliomaklon i kultur, såväl som för tillväxt- och utstrålningsmotstånd av en människaglioblastomatumor i musen modellera.

Till Och Med en serie av specificerade experiment de avslöjda forskarna hur NEK2 främjar tumortillväxt och motstånd -; de grundar att röror för protein NEK2 till EZH2, en oncogenic methyltranferase för histone H3 och detta band skyddar EZH2 från proteindegradering i gliomastemcellerna. EZH2 var redan bekant att reglera själv-förnyandet och överlevnaden av gliomastemceller. Således genom att stabilisera EZH2, främjar NEK2 tumorförökning.

”Har Avbrott av växelverkan NEK2-EZH2 i cancerceller det potentiellt som uppsätta som mål deras rum för cancerstemcellen,”, skrev Nakano, Wang och kollegor i deras JCI-rapport. ”Kan Denna strategi serven som ett nytt terapeutiskt att närma sig för recurrent tumors och en undergrupp av primära tumors.”,

Nya studier hade visat att det högstämda uttryckt EZH2 uppstår i olika människacancer, inklusive prostatacancer, bröstcancer och glioblastoma, och studierna har visat att det högstämda uttryckt EZH2 är tillhörande med tumormalignancy och fattiga tålmodiga resultat.

I en klinisk studie av 44 tålmodiga glioblastomahjärnsilkespapper grundar Nakano, Wang och kollegor att uttryckt NEK2 var nära tillhörande med uttryckt EZH2. Uttryckt som NEK2 korrelerades också med den fattiga prognosen för tålmodina och NEK2 höjdes väsentligen i recurrent tumors efter terapeutiskt fel. En oberoende godkännandecohort tålmodiga inklusive 56 tar prov.

NEK2 avslutade verkar de, att leka en huvudroll i underhållande gliomastemceller, genom att stabilisera proteinet EZH2, och den små molekylinhibitoren CMP3a är ett potentiellt nytt terapeutiskt medel för glioblastoma.

Forskarna hade föregående utstuderat axeln för signalerandet MELK-EZH2-STAT3 som en centralregulator för gliomastemceller i glioblastoma. En MELK-inhibitor visade att den kortfristiga effektiviteten mot människagliomaxenografts i en mus modellerar, men kulturerna blev snart resistent till MELK-hämningen. Oväntat behöll de resistent gliomakulturer deras beroende som EZH2 meddelar forskarna för att söka hur EZH2EN jämnar underhölls.

De grundar att EZH2 skyddades postar-translationally. De grundar också att NEK2 var den upp-mest reglerade kinasegenen i gliomaspheres och, att uttryckt NEK2 visade en stark anslutning med uttryckt EZH2 i protein profilerar för människacancer i MänniskaProteinKartboken. Så såg de därefter för att se, om NEK2 lekte en nödvändig roll i posta-translational reglering av EZH2.

Experiment med den kort hårnålen RNAs som ska knackas besegrar uttryckt NEK2 visade att NEK2 krävs för förökning för gliomastemcell i kultur och för gliomatumortillväxt i djur modellera. Forskarna grundar att NEK2 bildade ett proteinkomplex med EZH2 till phosphorylaten och skyddar EZH2 från proteasome-anhörig degradering i gliomastemceller. De visade också att NEK2 främjade utstrålningsmotstånd i gliomastemceller.

Forskarna därefter planlade deras roman, clinically den tillämpbara små molekylinhibitoren, CMP3a. CMP3a förhindrar aktivitet selektivt för kinase NEK2 i gliomastemceller. Gliomasphereceller visade kickkänslighet till denna bly- kandidat för glioblastomaterapi, och det normalamänniskaastrocytes var tydligt resistent till CMP3a. Då CMP3a testades mot en avskärma av 97 kinases som föreställer all kinase, samla i en klunga, endast tre kinases visade mer än 65 procent hämning som indikerar att CMP3a är förhållandevis selektiv för hämning NEK2.

Källa: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

Advertisement