神經腫瘤學科學家發現維護神經膠質瘤乾細胞的唯一分子結構

Glioblastoma 是與憂鬱生存率的主要腦瘤,在與手術、化療和輻射的處理以後。 腫瘤細胞 - 神經膠質瘤乾細胞的小的亞人口 - 對 glioblastoma 的 tumorigenesis、處理阻力和隨後的腫瘤重複負責。

神經腫瘤學外科醫生/科學家一個合作小組 -; 導致 Ichiro Nakano、 M.D.、阿拉巴馬的 Ph.D。,大學在伯明翰和 Maode Wang, M.D.,西安交通大學,西安,中國 -; 發現了維護神經膠質瘤乾細胞的一個唯一和以前未認出的分子結構,并且他們測試了它作為在 glioblastoma 的一個潛在的治療目標,使用一種新穎的小的分子抗化劑他們設計了并且綜合了。

此國際研究展開了,當他們發現先進的癌症的另一種抗化劑,稱 OTS167,有一個負結果在一次臨床試驗。 Nakano 實驗室立即開始調查對 OTS167 的分子結構基礎 glioblastoma 阻力。

他們發現一個不同的分子目標, NEK2,在 OTS167 glioblastoma 的處理以後演變,并且他們使用計算機為主的藥物設計瞄準 NEK2。 這種發生的 NEK2 抗化劑,稱 CMP3a,能禁止在 glioblastoma 潛伏期的設計的增長,在文化和在鼠標腦子。 當與輻射結合, CMP3a 有變稀一個的協合效應 glioblastoma 細胞增長在文化的。

「我們當前是在約物動力學過程中,并且與設計 glioblastoma 和其他 NEK2/EZH2 從屬的癌症的一次及早階段臨床試驗的 CMP3a 的藥效的分析」,他們在臨床調查日記帳上今天發表的文章上說。 「我們希望在一兩年內添加此藥物候選人到 glioblastoma 的臨床試驗協議我們的列表」, Nakano 說。

研究的詳細資料
NEK2 是拙劣地被分析的激酶酵素。 研究員發現 NEK2 有差別地用神經膠質瘤乾細胞表示,并且是必需的為神經膠質瘤克隆增長在文化的,以及對於一個人力 glioblastoma 腫瘤的增長和輻射電阻在鼠標設計的。

通過一系列的詳細實驗,研究員顯示 NEK2 如何促進腫瘤增長和阻力 -; 他們發現 NEK2 蛋白質束縛對 EZH2,一致瘤的組蛋白 H3 methyltranferase,并且此捆綁保護 EZH2 免受在神經膠質瘤乾細胞的蛋白質降低。 EZH2 已經知道調控神經膠質瘤乾細胞自新和生存。 因此,通過穩定 EZH2, NEK2 促進腫瘤傳送。

「打亂在癌細胞的 NEK2-EZH2 交往有潛在瞄準他們的癌症乾細胞隔間」, Nakano、 Wang 和同事在他們的 JCI 報表寫了。 「此方法可能擔當週期性腫瘤的一個新的治療途徑和主要腫瘤小群」。

最近研究向顯示高的 EZH2 表達式發生以多種人力癌症,包括前列腺癌、乳腺癌和 glioblastoma,并且研究向顯示高的 EZH2 表達式與腫瘤敵意和粗劣的耐心的結果相關。

在 44 耐心的 glioblastoma 腦組織的一個臨床研究中, Nakano、 Wang 和同事發現 NEK2 表達式嚴密地與 EZH2 表達式相關。 NEK2 表達式也關聯與患者的粗劣的預測和 NEK2 在週期性腫瘤充分地被舉起了在治療故障以後。 獨立驗證一隊人包括了 56 個耐心的範例。

NEK2,他們在維護的神經膠質瘤乾細胞推斷,看上去通過穩定 EZH2 蛋白質扮演一個關鍵角色,并且小的分子抗化劑 CMP3a 是 glioblastoma 的一潛在的新穎的治療作用者。

研究員以前學習了 MELK-EZH2-STAT3 通信軸作為神經膠質瘤乾細胞的一個中央管理者在 glioblastoma。 MELK 抗化劑顯示了短期效力人力神經膠質瘤異種移植在鼠標設計,但是文化很快變得有抵抗性對 MELK 禁止。 意外地,那些抗性神經膠質瘤文化保留他們的 EZH2 依賴性,提示研究員搜索 EZH2 級別如何被維護了。

他們發現 EZH2 是保護的之後平移。 他們也發現 NEK2 是在神經膠質瘤範圍的調控的激酶基因,并且 NEK2 表達式在人力癌症的蛋白質配置文件顯示了與 EZH2 表達式的嚴格的關聯在人力蛋白質地圖集。 因此,他們然後查找發現 NEK2 是否在 EZH2 的之後平移管理規定扮演重要作用。

與短的簪子擊倒 NEK2 表達式的 RNAs 的實驗向顯示 NEK2 是必需的為神經膠質瘤在文化的乾細胞傳送和對於神經膠質瘤在動物設計的腫瘤增長。 研究員發現 NEK2 形成了與 EZH2 的蛋白質複雜對磷酸化并且保護 EZH2 免受在神經膠質瘤乾細胞的 proteasome 從屬的降低。 他們也向顯示 NEK2 促進在神經膠質瘤乾細胞的輻射電阻。

其次研究員設計了他們的小說,臨床可適用,小的分子抗化劑, CMP3a。 CMP3a 選擇性地禁止 NEK2 在神經膠質瘤乾細胞的激酶活動。 神經膠質瘤範圍細胞顯示了高區分给 glioblastoma 療法的此線索候選人,并且正常人力星形細胞對 CMP3a 是明顯有抵抗性。 當 CMP3a 被測試了 97 激酶屏幕,表示所有激酶成群,只有三激酶顯示了超過 65% 禁止,表明 CMP3a 為 NEK2 禁止是相對選擇性的。

來源: http://www.uab.edu/news/innovation/item/8493-a-novel-anti-cancer-chemotherapeutic-agent-inhibits-glioblastoma-growth-and-radiation-resistance

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