Les Scientifiques arrêtent la formation des blocs de protéine liés aux ALS et à la démence frontotemporal

Les Scientifiques enregistrent dans une étude neuve qu'en imitant un procédé naturel des cellules, ils ont évité la formation des blocs de protéine associés avec la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et la démence frontotemporal.

Dans des cultures de laboratoire des cellules d'être humain et de levure, les scientifiques ont arrêté le groupement nuisible des protéines de FUS en les exposant à la phosphorylation, un procédé qui apporte les modifications précises aux synthons acides aminés de protéines, augmentant leur charge électrique négative. La recherche prouve que les causes responsables d'augmentation les protéines pour repousser quand ils normalement pourraient totaliser.

Les découvertes ont pu éventuellement avoir des implications positives pour la demande de règlement des ALS -- Lou Gehrig's Disease généralement appelé -- et démence.

« Personne n'a prouvé que vous pouvez utiliser la charge, et phosphorylation comme une voie d'obtenir la charge, pour perturber ces agrégats ALS-associés de protéine, » a dit l'auteur Co-correspondant Nicolas Fawzi, un professeur adjoint dans le Service de la Pharmacologie Moléculaire, de la Physiologie et de la Biotechnologie chez Brown University.

La Phosphorylation se produit en cellules dans tout le fuselage pour différentes raisons. Les Cellules l'exécutent sur des protéines de FUS en tant qu'élément d'une séquence d'opérations liées aux dégâts d'ADN. Dans l'étude neuve, les chercheurs ont examiné la phosphorylation naturelle et la phosphorylation artificielle en remontant des acides aminés spécifiques en protéines de FUS.

L'étude, entreprise par une équipe de recherche chez Brown, les Services En uniforme Université, Université John Hopkins, Université de Lehigh et les Instituts de la Santé Nationaux, apparaît dans le Tourillon d'EMBO.

Phases d'Étude

Le projet a commencé dans le laboratoire de Fawzi chez Brown, où il avait étudié la structure et la biophysique du FUS et des protéines assimilées attentivement associés avec les maladies neurodegenerative. Veronica Ryan, un étudiant de troisième cycle d'auteur Lui et de Co-plomb de neurologie de Brown, ont voulu explorer comment et si la phosphorylation affecterait les protéines de la voie FUS peuvent grouper en masse compacte ensemble, qui mine la santé des neurones.

La première tâche était de recenser plusieurs sites d'acide aminé spécifique dans les utilisations de la région FUS de gripper avec d'autres protéines où la protéine kinase ADN-dépendante d'enzymes naturelles (DNA-PK) entraîne la phosphorylation.

Leurs collaborateurs à l'Université En uniforme de Services, y compris le Co-plomb Zachary Monahan auteur et Co-correspondant Frank Shewmaker auteur, prolongés le travail à côté de confirmer ces derniers et plus de sites de phosphorylation dans le FUS ont dérivé des cellules humaines.

Avec plus que douzaine sites recensés, l'équipe s'est alors mise à imiter le travail de DNA-PK dans les cultures cellulaires vivantes. L'équipe de Monahan et de Shewmaker a conçu le FUS humain dans la levure de brasseur et a également mis en application le mimétisme de phosphorylation dans une culture des cellules humaines.

Ce Qu'elles ont observé dans les deux cultures est celui en augmentant le degré de phosphorylation -- de juste deux sites complètement jusqu'à 12 -- ils pourraient proportionnellement ramener la propension de la protéine à l'agrégat dans des blocs.

Dans les cellules de levure, ils ont prouvé que plus ils ont évité la pleine totalisation plus effectivement -- en ajoutant plus de sites imitant la phosphorylation -- plus robuste les colonies des cellules se développeraient. Cela trouvant a expliqué que le FUS groupant en masse compacte est toxique aux cellules.

Ryan, Abigaïl Janke et collègues chez Brown ont affiché comment la phosphorylation perturbe des contacts entre les molécules du FUS. En Attendant, la modélisation numérique de l'effet de la phosphorylation dans la structure de la protéine, aboutie par le co-auteur Jeetain Mittal chez Lehigh, a prouvé que le changement de la charge électrique est ce qui a mené à la différence dans la probabilité des protéines du total.

Un horizon thérapeutique

Fawzi a reconnu que l'élan les scientifiques utilisés dans le laboratoire ne constituerait pas encore un traitement pratique pour les maladies neurodegenerative, mais il a dit que la démonstration que la phosphorylation peut être employée pour perturber totalisation de protéine devrait motiver le travail pour produire une demande de règlement.

« Il n'y a aucun traitement ou remède pour des ALS et la démence frontotemporal, » Fawzi a dit. « Ce Qui nous avons besoin sont les hypothèses neuves et les cornières neuves. »

Fawzi a présumé que parce que la phosphorylation est un procédé naturel des cellules, la clé peut trouver un « contact » pour le tourner sur une fois eue besoin. Il a également noté que beaucoup de sociétés pharmaceutiques ont les organismes de recherche très actifs consacrés à armer les enzymes phosphorylating connues sous le nom de kinases comme DNA-PK.

Un futur traitement, dit-il, devrait être visé -- localisé dans le cerveau dans le cas de la démence frontotemporal, ou concentré sur des neurones moteurs dans le cas des ALS. Phosphorylating FUS dans le fuselage plus généralement pourrait être nuisible, donné qu'on le présume pour avoir des rôles majeurs en ARN de processus de aide de cellules et peut avoir un rôle en réparant l'ADN.

Pour l'instant, la collaboration est concentrée sur la phosphorylation de test particulièrement dans un modèle d'une maladie neurodegenerative, plutôt qu'en cellules généralement Fawzi a dit.

Source : http://www.brown.edu/