Gli Scienziati fermano la formazione di mucchi della proteina collegati a ALS ed a demenza frontotemporal

Gli Scienziati riferiscono in un nuovo studio che imitando un trattamento naturale delle celle, hanno impedito la formazione di mucchi della proteina connessi con la sclerosi laterale amiotrofica (ALS) e la demenza frontotemporal.

Nelle culture del laboratorio delle celle di lievito e dell'essere umano, gli scienziati hanno fermato l'agglutinamento nocivo delle proteine di FUS esponendole alla fosforilazione, un trattamento che fa i cambiamenti precisi alle particelle elementari dell'amminoacido delle proteine, aumentante la loro carica elettrica negativa. La ricerca indica che le cause in carica di aumento le proteine per respingere quando potrebbero cumulare normalmente.

I risultati hanno potuto finalmente avere implicazioni positive per il trattamento di ALS -- Lou Gehrig's Disease comunemente chiamato -- e demenza.

“Nessuno ha indicato che potete usare la tassa e fosforilazione come un modo ottenere tassa, interrompere questi cumuli ALS-associati della proteina,„ ha detto l'autore co-corrispondente Nicolas Fawzi, un assistente universitario nel Dipartimento di Farmacologia, della Fisiologia e della Biotecnologia Molecolari alla Brown University.

La Fosforilazione si presenta in celle in tutto l'organismo per varie ragioni. Le Celle la eseguono sulle proteine di FUS come componente di una serie di eventi relativi a danno del DNA. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno esaminato sia la fosforilazione naturale che la fosforilazione artificiale secondo la sostituzione degli amminoacidi specifici in proteine di FUS.

Gli studi, intrapresi da un gruppo dei ricercatori a Brown, l'Università In uniforme di Servizi, Johns Hopkins University, Lehigh University e gli Istituti di Sanità Nazionali, compaiono nel Giornale dell'EMBO.

Punti di Studio

Il progetto ha cominciato nel laboratorio di Fawzi a Brown, dove sta studiando la struttura e la biofisica di FUS e di simili proteine connessi molto attentamente con le malattie neurodegenerative. Veronica Ryan, un dottorando Marrone dell'autore del co-cavo e Lui della neuroscienza, hanno voluto esplorare come e se la fosforilazione avrebbe pregiudicato le proteine di modo FUS possono agglutinarsi insieme, che insidia la salubrità dei neuroni.

Il primo compito era di identificare parecchi siti specifici dell'amminoacido negli usi di regione FUS legare con altre proteine in cui la chinasi proteica DNA-dipendente degli enzimi naturali (DNA-PK) causa la fosforilazione.

I Loro collaboratori all'Università In uniforme di Servizi, compreso co-cavo autore Zachary Monahan ed autore co-corrispondente Shewmaker Franco, hanno continuato il lavoro confermando questi e più siti di fosforilazione in FUS derivato dalle cellule umane.

Con più di dozzina siti identificati, il gruppo poi ha precisato per imitare il lavoro di DNA-PK nelle colture cellulari viventi. Il gruppo di Shewmaker e di Monahan ha costruito FUS umano in lievito da birra ed egualmente ha applicato il mimetismo di fosforilazione in una cultura delle cellule umane.

Che Cosa hanno osservato in entrambe le culture è quello aumentando il grado di fosforilazione -- da appena due siti tutto il modo fino ad un massimo di 12 -- hanno potuto ridurre proporzionalmente la tendenza della proteina al cumulo nei mucchi.

Nelle celle di lievito, hanno indicato che più efficacemente hanno impedito l'aggregazione completa -- aggiungendo più siti che imitano fosforilazione -- più robusto le colonie delle celle si svilupperebbero. Quello che trova ha dimostrato che FUS che si agglutina è tossico alle celle.

Ryan, Abigail Janke ed i colleghi a Brown hanno mostrato come la fosforilazione interrompe i contatti fra le molecole di FUS. Nel Frattempo, la modellistica di calcolo dell'effetto della fosforilazione nella struttura della proteina, piombo dal co-author Jeetain Mittal a Lehigh, ha indicato che il cambiamento nella carica elettrica è che cosa piombo alla differenza nella probabilità delle proteine di cumulo.

Un orizzonte terapeutico

Fawzi ha riconosciuto che l'approccio gli scienziati utilizzati nel laboratorio ancora non avrebbe costituito una terapia pratica per le malattie neurodegenerative, ma ha detto che la dimostrazione che la fosforilazione può essere usata per interrompere l'aggregazione della proteina dovrebbe motivare il lavoro per produrre un trattamento.

“Non c'è terapia o maturazione per ALS e demenza frontotemporal,„ Fawzi ha detto. “Che Cosa abbiamo bisogno di sono le nuove ipotesi ed i nuovi angoli.„

Fawzi ha supposto che perché la fosforilazione è un trattamento naturale delle celle, il tasto potesse trovare “un'opzione„ per girarla su una volta avuto bisogno di. Egualmente ha notato che molte ditte farmaceutiche hanno gruppi di ricerca molto attivi dedicati a sfruttare gli enzimi phosphorylating conosciuti come le chinasi come DNA-PK.

Una terapia futura, disse, dovrebbe essere mirata a -- localizzato nel cervello nel caso di demenza frontotemporal, o messo a fuoco sui motoneuroni nel caso di ALS. Phosphorylating FUS nell'organismo più generalmente potrebbe essere nocivo, dato che è presunto per avere ruoli importanti in celle d'aiuto elabora il RNA e può avere un ruolo nella riparazione del DNA.

Per ora, la collaborazione è messa a fuoco su fosforilazione di prova specificamente in un modello di una malattia neurodegenerative, piuttosto che in celle Fawzi ha detto generalmente.

Sorgente: http://www.brown.edu/