Os Cientistas param a formação de grupos da proteína ligados ao ALS e à demência frontotemporal

Os Cientistas relatam em um estudo novo que imitando um processo natural de pilhas, impeçam a formação de grupos da proteína associados com a esclerose de lateral amyotrophic (ALS) e a demência frontotemporal.

Em culturas do laboratório de pilhas do ser humano e de fermento, os cientistas pararam a aglutinação prejudicial de proteínas de FUS expor as à fosforilação, um processo que fizesse mudanças precisas aos blocos de apartamentos do ácido aminado de proteínas, aumentando sua carga elétrica negativa. A pesquisa mostra que as causas responsáveis do aumento as proteínas para repelir quando normalmente puderam agregar.

Os resultados podiam eventualmente ter implicações positivas para o tratamento do ALS -- Lou Gehrig's Disease geralmente chamado -- e demência.

“Ninguém mostrou que você pode usar a carga, e fosforilação como uma maneira de obter a carga, para interromper estes agregados ALS-associados da proteína,” disse autor Nicolas co-correspondente Fawzi, um professor adjunto no Departamento da Farmacologia, da Fisiologia e da Biotecnologia Moleculars em Brown University.

A Fosforilação ocorre nas pilhas durante todo o corpo por razões diversas. As Pilhas executam-na em proteínas de FUS como parte de uma seqüência de eventos relativos a dano do ADN. No estudo novo, os pesquisadores examinaram a fosforilação natural e a fosforilação artificial substituindo ácidos aminados específicos em proteínas de FUS.

O estudo, conduzido por uma equipe dos pesquisadores em Brown, os Serviços Não-informados Universidade, Universidade Johns Hopkins, Universidade de Lehigh e Institutos da Saúde Nacionais, aparece no Jornal da EMBO.

Etapas do Estudo

O projecto começou no laboratório de Fawzi em Brown, onde tem estudado a estrutura e a biofísica de FUS e das proteínas similares associados pròxima com as doenças neurodegenerative. Veronica Ryan do autor e do co-chumbo, um aluno diplomado da neurociência de Brown, quiseram explorar como e se a fosforilação afectaria as proteínas da maneira FUS podem se aglutinar junto, que minasse a saúde dos neurônios.

A primeira tarefa era identificar diversos locais específicos do ácido aminado nos usos da região FUS ligar com outras proteínas onde a quinase de proteína ADN-dependente da enzima natural (DNA-PK) causa a fosforilação.

Seus colaboradores na Universidade Não-informado dos Serviços, incluindo o co-chumbo Zachary Monahan autor e Frank co-correspondente Shewmaker autor, continuaram o trabalho confirmando estes e mais locais da fosforilação em FUS derivado das pilhas humanas.

Com mais do que dúzia locais identificados, a equipe exps então para imitar o trabalho de DNA-PK em culturas celulares vivas. A equipe de Monahan e de Shewmaker projectou FUS humano no fermento de cervejeiro e igualmente executou o mimetismo da fosforilação em uma cultura de pilhas humanas.

O Que observou em ambas as culturas é aquele aumentando o grau de fosforilação -- de apenas dois locais toda a maneira até 12 -- podiam proporcional reduzir a propensão da proteína ao agregado em grupos.

Nas pilhas de fermento, mostraram que mais eficazmente impediram a agregação completa -- adicionando mais locais que imitam a fosforilação -- mais robusta as colônias das pilhas cresceriam. Isso que encontra demonstrou que FUS que se aglutina é tóxico às pilhas.

Ryan, Abigail Janke e os colegas em Brown mostraram como a fosforilação interrompe contactos entre moléculas de FUS. Entrementes, a modelagem computacional do efeito da fosforilação na estrutura da proteína, conduzida pelo co-autor Jeetain Mittal em Lehigh, mostrou que a mudança na carga elétrica é o que conduziu à diferença na probabilidade das proteínas da agregação.

Um horizonte terapêutico

Fawzi reconheceu que a aproximação os cientistas usados no laboratório não constituiria ainda uma terapia prática para doenças neurodegenerative, mas disse que a demonstração que a fosforilação pode ser usada para interromper agregação da proteína deve motivar o trabalho para produzir um tratamento.

“Não há nenhuma terapia ou cura para o ALS e a demência frontotemporal,” Fawzi disse. “O Que nós precisamos são as hipóteses novas e os ângulos novos.”

Fawzi sups que porque a fosforilação é um processo natural de pilhas, a chave pode encontrar um “interruptor” para o girar em quando necessário. Igualmente notou que muitas companhias farmacéuticas têm os grupos de investigação muito activos dedicados a aproveitar as enzimas phosphorylating conhecidas como quinase como DNA-PK.

Uma terapia futura, disse ele, teria que ser visada -- localizado no cérebro no caso da demência frontotemporal, ou focalizado nos neurônios de motor no caso do ALS. Phosphorylating FUS no corpo mais geralmente poderia ser prejudicial, dado que se presume ter papéis importantes no RNA de ajuda do processo das pilhas e pode ter um papel em reparar o ADN.

Por agora, a colaboração é centrada sobre a fosforilação do teste especificamente em um modelo de uma doença neurodegenerative, um pouco do que nas pilhas geralmente, Fawzi disse.

Source: http://www.brown.edu/