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Les chercheurs vérifient des mutations génétiques en spermatozoïdes pour aider à éviter des anomalies congénitales

Il est au sujet d'éviter des anomalies congénitales.

Le professeur pharmaceutique Wenfeng et son équipe des sciences d'associé à l'université de l'Etat du Dakota du Sud vérifient les segments d'ADN mobiles, connus sous le nom de L1s, en spermatozoïdes avec l'objectif pour traiter des familles en danger pour des mutations génétiques avant qu'elles conçoivent.

« Nous savons que les mises en place sporadiques peuvent entraîner des maladies génétiques, avec l'hémophilie étant les exemples les plus connus, » ont expliqué. Dans le cas de l'hémophilie de L1-induced, la mise en place interrompt la production du facteur de coagulation. , Qui a fait la recherche sur L1s depuis 2003, est la première université de la pharmacie et du chercheur doté allié de professions médicales, une position de cancérologie qui a été produite en 2014 par une confiance déterminée par des anciennes élèves Barry et Sharon Markl de SDSU.

L'et son équipe vérifient les mises en place L1 pendant la production de spermatozoïdes avec l'objectif à long terme d'éviter des anomalies congénitales en traitant les personnes à risque, avant de concevoir un enfant. Le projet est partiellement supporté par une concession de l'institut national des santés de l'enfant et du développement humain.

Mises en place L1 de réglage

, Dont le laboratoire fait partie du centre pour la biologie de systèmes de la rétrotransposition a financé par l'institut national des sciences médicales générales, décrit la réplication des segments L1 comme « mécanisme de copie-et-pâte. » Les restes originels mais lui de segment d'ADN sont d'abord transcrits à l'ARN, une version simplifiée de l'original, et ensuite convertis de nouveau dans l'ADN avant d'être insérée ailleurs dans le génome.

Bien que ces mises en place contribuent normalement à la diversité génétique, elles peuvent parfois mener au dysfonctionnement et à la maladie, expliqués. Normalement, les cellules d'un organisme exercent le contrôle serré de ce procédé de réplication, mais pendant certains stades de développement, ces contrôles sont décontractés.

Les mises en place L1 sont inférieures dans les êtres humains normaux, approximativement une mise en place neuve selon 100 à 200 nouveau-nés, il ont noté. Quand les mises en place L1 mettent à terre à l'intérieur d'un gène, elles peuvent par mégarde arrêter son fonctionnement normal.

Pour vérifier des mutations génétiques en spermatozoïdes dus aux mises en place L1, les chercheurs ont combiné leur modèle de souris du transgène L1 avec un du laboratoire de professeur P. Jeremy Wang à l'Université de Pennsylvanie. Le modèle de la souris de Wang a un segment MOV10L1 muté et, par conséquent, une voie non fonctionnelle de piRNA, qui aboutit l'expression L1 accrue.

Dans des conditions normales, deux mises en place L1 sont produites à partir du transgène en chaque 10.000 cellules des testicules de souris, mais les testicules adultes de souris de mutant ont eu une augmentation de presque 300 fois des mises en place L1, selon l'associé post-doctoral Simon Newkirk de recherches. « Qui était assez significatif. »

Les bonnes nouvelles sont que les mâles avec des nombres élevés des mises en place L1 sont stériles, selon. Cependant, les mâles qui ont un numéro anormal des mises en place L1, pourtant peuvent se reproduire, sont en danger pour réussir sur les mutations génétiques potentiellement nuisibles.

Utilisant le modèle de mutant-souris, les chercheurs peuvent également recenser les médicaments qui évitent les mises en place L1 et déterminent l'hublot du temps, avant la conception, dans laquelle elles doivent être administrées.

Développement de examen de spermatozoïde

Pour comprendre les mécanismes au travail, les chercheurs ont examiné le développement de spermatozoïde dans la progéniture de la naissance à la maturité sexuelle. Ils n'ont observé aucune augmentation des mises en place L1 au jour 7 après la naissance, suivie d'une augmentation de 70 fois au jour 14 dans des testicules de souris de mutant.

« De la naissance au jour 7, le sperme produisant des usines se réveillent juste, » Newkirk a expliqué. À la naissance, les testicules ont le fuselage d'environ 90 pour cent ou les cellules somatiques et les cellules germinales de 10 pour cent ; dans un mâle adulte, c'est l'opposé.

Au jour 14, la chaîne de production qui avait été augmentant la cellule germinale numérote par un procédé de duplication la mitose qu'appelée a déjà passé à la méiose, qui réduit le nombre de chromosomes par moitié, éventuel ayant pour résultat le sperme qui peut fertiliser un oeuf. Cette entrée dans la méiose a coïncidé avec l'énorme augmentation des mises en place L1.

« Puisque la voie de piRNA, qui règle la méthylation d'ADN, est assommée, nous ne comptons pas voir la méthylation élevée d'ADN au jour 7 et le jour 14, » Newkirk a dit. Ainsi, d'autres mécanismes de contrôle doivent être impliqués. Les changements trouvés par chercheurs des modifications d'histone sont marqués avec la spectaculaire progression dans l'expression d'ARN et les mises en place L1 entre le jour 7 et 14.

« Des niveaux multiples du règlement doivent être surmontés à la méthylation transcriptionnelle du niveau principalement ADN et les modifications d'histone, » Newkirk ont expliqué. D'autres régulateurs goujon-transcriptionnels doivent également être surmontés avant que L1s soient activés. Les chercheurs ont discuté ces facteurs dans un livre récent « rétrotransposons humains dans la santé et la maladie, » qui est éditée par Gael Cristofari d'université de Nice.

« Enrouler d'ADN autour des histones, comme un boisseau de câble. C'est une méthode d'empaqueter l'ADN, » Newkirk a expliqué. « En cellules méiotiques, nous voyons que grand sautez dans les mises en place, parce que la méthylation d'ADN et un des repères d'histone est détruite. »

Après l'étape prépubère, des spermatozoïdes sont produits continuement par la méiose chez les souris adultes. Les chercheurs ont montré que les mêmes sont vrais à l'étape adulte qu'une augmentation des mises en place L1 se produit seulement en cellules méiotiques. Leur recherche a des implications importantes sur éviter des mutations de L1-induced en spermatozoïdes.

Les antirétroviraux, comme ceux employés pour traiter le VIH, fonctionnent bien à empêcher l'activité L1 dans les cultures cellulaires, un remarquable. Ces médicaments évitent la conversion de l'ARN dans une copie d'ADN qui peut être insérée dans le génome.

Dans une expérience pilote, le traitement des souris mâles à risque avec l'anti-VIH dope avant la période de transition critique entre le jour 7 et le jour 14, réduit le nombre de mises en place L1 spectaculaire. « Nous pouvons, théoriquement, diminuer le nombre de mises en place assimilé chez l'homme, » Newkirk a dit.