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Os pesquisadores investigam mutações genéticas em pilhas de esperma para ajudar a impedir defeitos congénitos

É sobre o impedimento de defeitos congénitos.

O professor farmacêutico Wenfeng e sua equipe das ciências do associado na universidade estadual de South Dakota está investigando os segmentos móveis do ADN, conhecidos como L1s, em pilhas de esperma com o objetivo para tratar famílias em risco das mutações genéticas antes que concebam.

“Nós sabemos que as inserções esporádicas podem causar doenças genéticas, com a hemofilia que é os exemplos os mais conhecidos,” explicaram. No caso da hemofilia de L1-induced, a inserção interrompe a produção do factor de coagulação. , Que fez a pesquisa sobre L1s desde 2003, é a primeira faculdade da farmácia e de erudito dotado aliado das profissões medicais, uma posição de investigação do cancro que seja criada em 2014 com uma confiança estabelecida por alunos Barry e Sharon Markl de SDSU.

A e sua equipe está investigando as inserções L1 durante a produção do esperma com o objetivo a longo prazo de impedir defeitos congénitos tratando em risco indivíduos, antes de conceber uma criança. O projecto é apoiado parcialmente por uma concessão do instituto de saúdes infanteis nacional e da revelação humana.

Inserções L1 de controlo

, Cujo o laboratório é a parte do centro para a biologia de sistemas de Retrotransposition financiou pelo instituto nacional de ciências médicas gerais, descreve a réplica dos segmentos L1 como da “um mecanismo cópia-e-pasta.” As sobras originais mas do segmento do ADN são transcritas primeiramente ao RNA, uma versão simplificada do original, e convertidas então de novo no ADN antes de ser introduzida em outro lugar dentro do genoma.

Embora estas inserções contribuem normalmente à diversidade genética, podem às vezes conduzir à deficiência orgânica e à doença, explicadas. Normalmente, as pilhas de um organismo exercem o controle apertado sobre este processo da réplica, mas durante determinadas fases desenvolventes, estes controles são relaxado.

As inserções L1 são baixas nos seres humanos normais, aproximadamente uma inserção nova por 100 a 200 nascimentos, ele notaram. Quando as inserções L1 aterram dentro de um gene, podem inadvertidamente fechar sua função normal.

Para investigar mutações genéticas nas pilhas de esperma devido às inserções L1, os pesquisadores combinaram seu modelo do rato do transgene L1 com o um do laboratório do professor P. Jeremy Wang na Universidade da Pensilvânia. O modelo do rato de Wang tem um segmento MOV10L1 transformado e, daqui, um caminho não-funcional do piRNA, que conduza a expressão L1 aumentada.

Em condições normais, duas inserções L1 são produzidas do transgene em cada 10.000 pilhas dos testículos do rato, mas os testículos adultos do rato do mutante tiveram um aumento de quase 300 dobras nas inserções L1, de acordo com o investigador associado pos-doctoral Simon Newkirk. “Que era consideravelmente significativo.”

A boa notícia é que os homens com números altos das inserções L1 são estéreis, de acordo com. Contudo, os homens que têm um número anormal das inserções L1, contudo podem reproduzir, são em risco da passagem nas mutações genéticas potencialmente nocivos.

Usando o modelo do mutante-rato, os pesquisadores podem igualmente identificar as drogas que impedem as inserções L1 e determinam o indicador do tempo, antes da concepção, dentro de que devem ser administradas.

Revelação de exame da pilha de esperma

Para compreender os mecanismos no trabalho, os pesquisadores examinaram a revelação da pilha de esperma na prole do nascimento à maturidade sexual. Não observaram nenhum aumento nas inserções L1 no dia 7 após o nascimento, seguido por um aumento de 70 dobras no dia 14 nos testículos do rato do mutante.

“Do nascimento ao dia 7, o esperma que produz fábricas apenas está acordando,” Newkirk explicou. No nascimento, os testículos têm o corpo de aproximadamente 90 por cento ou as células germinais de pilhas somáticas e de 10 por cento; em um homem adulto, é o oposto.

No dia 14, a linha de produção que tinha sido que aumenta a célula germinal numera com um processo da duplicação chamado cariocinese já moveu-se sobre para a meiose, que reduz o número de cromossomas pela metade, finalmente tendo por resultado o esperma que pode fertilizar um ovo. Esta entrada na meiose coincidiu com o aumento enorme nas inserções L1.

“Porque o caminho do piRNA, que controla o methylation do ADN, é batido para fora, nós não esperamos ver o methylation alto do ADN no dia 7 e o dia 14,” Newkirk disse. Assim, outros mecanismos de controle devem ser involvidos. As mudanças encontradas pesquisadores em alterações do histone são correlacionadas com o aumento acentuado na expressão do RNA e as inserções L1 entre o dia 7 e 14.

“Os níveis múltiplos de regulamento têm que ser superados no methylation transcricional do ADN do nível predominante e as alterações do histone,” Newkirk explicaram. Outros reguladores cargo-transcricionais devem igualmente ser superados antes que L1s estejam activados. Os pesquisadores discutiram estes factores em um livro recente “Retrotransposons humanos na saúde e na doença,” que é editada por Gael Cristofari da universidade de agradável.

Do “envoltórios ADN em torno dos histones, como um carretel da corda. É um método de empacotar o ADN,” Newkirk explicou. “Em pilhas meiotic, nós vemos que grande salte nas inserções, porque o methylation do ADN e uma das marcas do histone são perdidos.”

Após a fase prepubescent, as pilhas de esperma estão sendo produzidas continuamente com a meiose em ratos adultos. Os pesquisadores mostraram que os mesmos são verdadeiros na fase que adulta um aumento nas inserções L1 acontece somente em pilhas meiotic. Sua pesquisa tem implicações importantes em impedir mutações de L1-induced em pilhas de esperma.

As drogas de Antiretroviral, tais como aquelas usadas para tratar o VIH, trabalham bem em inibir a actividade L1 nas culturas celulares, um notável. Estas drogas impedem a conversão do RNA em uma cópia do ADN que possa ser introduzida no genoma.

Em uma experiência piloto, tratando os ratos em risco masculinos com as drogas anti-VIH antes do período de transição crítico entre o dia 7 e o dia 14, reduzido o número das inserções L1 dramàtica. “Nós podemos, para diminuir teòrica similarmente o número de inserções nos seres humanos,” Newkirk disse.