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Les scientifiques produisent le modèle cellulaire de cheminée de l'état neurologique hérité rare

Une équipe internationale des scientifiques, aboutie par des chercheurs d'École de Médecine de San Diego d'Université de Californie, a produit un modèle cellulaire de cheminée humaine d'un rare, mais de dévaster, syndrome appelé d'Aicardi-Goutieres d'état auto-immune neurologique hérité (AGS). Ce faisant, l'équipe pouvait recenser les mécanismes génétiques étant à la base exceptionnels et étonnants qui pilotent des stratégies d'AGS et de test pour empêcher la condition utilisant les médicaments existants.

Deux repurposed les médicaments approuvés par le FDA ont montré l'effet mesurable, sauvant des cellules des effets de l'AGS. Les découvertes indiquent à la promesse de futurs tests cliniques et l'installation de produire les modèles cellulaires de cheminée nouvelle des maladies humaines quand aucun autre modèle n'est procurable.

Les découvertes sont publiées dans la question en ligne du 10 août de la cellule souche de cellules.

« Notre approche peut maintenant être employée pour vérifier d'autres conditions neurologiques, comme les affections auto-immune d'autisme et de schizophrénie et de superposer qui dysfonctionnement des voies assimilées, » a dit Alysson Muotri, PhD, professeur en services de pédiatrie d'École de Médecine d'Uc San Diego et médicament cellulaire et moléculaire, directeur du programme de cellule souche d'Uc San Diego et un membre du consortium de Sanford pour le médicament régénérateur.

D'abord décrit en 1984, l'AGS comporte type l'inflammation de tôt-début affectant le cerveau, le système immunitaire et la peau. Sa gravité dépend de quels gènes sont impliqués - ; il y a six types - ; mais a habituellement comme conséquence des conséquences physiologiques et psychologiques prononcées, de la microcéphalie (une tête anormalement petite) et la spasticité à la peau et les problèmes de vision et la dureté commune, apparaissant tout par la première année de la durée. Le syndrome est graduel, ayant pour résultat la mort ou une condition végétative persistante dans la petite enfance. Actuel, il n'y a aucun remède ; les seules demandes de règlement sont symptomatiques ou palliatives.

Les caractéristiques cliniques de l'AGS imitent ceux des viraux infection acquis in utero, avant la naissance, avec les plus grands niveaux des bornes inflammatoires et d'autres signatures de réaction inflammatoire. Cependant, Muotri a dit qu'il n'y a aucune tige entre l'AGS et les agents pathogènes exogènes. La recherche précédente a montré que les patients d'AGS ont des mutations en gènes critiques au métabolisme d'acide nucléique dans le règlement de la réponse immunitaire cellulaire, parmi eux un déficit dans une enzyme TREX1 appelé, que les aides empêchent l'ADN anormal de s'accumuler en cellules.

Un sondage plus profond dans la pathogénie de l'AGS a été difficile parce que les modèles animaux n'imitent pas exactement la version humaine de la maladie. Ainsi Muotri, avec des collègues, a employé les cellules souche embryonnaires et les cellules souche pluripotent induites (iPSCs) dérivées des patients d'AGS pour produire six modèles cellulaires de la condition. Dans le passé, le laboratoire de Muotri a développé les modèles neuronaux assimilés de « maladie-dans-un-assiette » de l'autisme, des anorexies mentales et du syndrome de Williams, entre d'autres conditions neurologiques génétiques rares.

Des iPSCs, elles ont également produit les organoids ou les « mini-cerveaux » cérébraux - ; de plus grands boîtiers des neurones qui se dispensent en structure corticale, assimilés à un cortex cérébral humain se développant.

Les chercheurs ont constaté qu'avec TREX1 ne fonctionnant pas normalement, tous les modèles de cellules ADN extrachromosomique excédentaire manifesté et qu'une source importante d'excès ADN est venue des rétrotransposons (L1) LINE1. L1s sont les séquences répétitives de l'ADN avec la copie-et-pâte de capacité autonome elles-mêmes dans le génome humain. Dans le passé, ils ont été « les gènes sauteurs » appelés et, parce que leur fonctionnement dans des cellules est en grande partie inconnu, la « camelote ADN. »

Cependant le terme la « camelote ADN » devient de plus en plus un terme mal approprié. Dans le travail publié en 2005, par exemple, le Muotri et les collègues rapportés que L1s ont un à haute impression sur des cellules du cerveau comparées à d'autres tissus, proposition, rôle important, si jusqu'ici mystérieux à l'étude le développement du cerveau.

Depuis lors, dit-il, les chercheurs autour du monde ont vérifié le rôle de L1s en produisant un mosaïcisme génétique dans le cerveau. « Ce sont ancien, les parasites génomiques qui reproduisent à l'intérieur de nos cellules. La majorité du travail actuel se concentre sur le choc de ce mosaïcisme de génome, mais nous avons décidé d'examiner également en dehors de du noyau. Et ce que nous avons trouvé étions une grande surprise. »

Dans certains des modèles de cellules d'AGS produits par les chercheurs, les toxines de l'excès ADN se sont accumulées. D'autres ont montré une réaction immunitaire anormale, sécrétant des toxines cette mort cellulaire induite en d'autres cellules. L'effet combiné dans les organoids était une réduction massive d'accroissement de neurone quand l'opposé devrait se produire. « Ces modèles ont semblé refléter le développement et étape progressive d'AGS dans un foetus se développant, » a dit Muotri. « C'était mort cellulaire et réduction quand le développement neural devrait monter. »

La mort cellulaire trigged par la réaction antivirale des molécules L1 en dehors du noyau. « Nous avons découvert un nouveau et le mécanisme principal, où la réaction continuelle aux éléments L1 peut négativement influencer le neurodevelopment humain, » a indiqué Charles Thomas, un ancien étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Muotri et le premier auteur de l'étude. « Ce mécanisme semble humain-détail. Nous ne voyons pas ceci chez la souris. »

Les chercheurs ont observé que la pathogénie d'AGS était assimilée à une infection rétrovirale et demandée si les antirétroviraux existants de VIH pourraient être efficaces en nuisant dans la réplication L1. Deux médicaments ont été vérifiés dans les modèles de cellules : Stavudine et Lamivudine. Les deux médicaments ont eu comme conséquence la toxicité réduite de L1 et de cellules. L'accroissement modèle de cellules est retourné dans tous les types de cellules et dans le composé, colonies différenciées des cellules nerveuses qui comportent des organoids.

Les caractéristiques ont supporté l'idée que les médicaments de VIH pourraient bénéficier des patients d'AGS, Muotri a dit. Un test clinique abouti par la corneille de Yanick de co-auteur d'étude, MRCP, PhD, chez Sorbonne Paris citent l'université et l'université de Manchester, a déjà commencé en Europe.

Muotri a dit que les découvertes étaient illuminating et d'une manière encourageante, fournissant une plate-forme et une impulsion pour davantage d'étude de la pathologie du neuroinflammation et de la découverte de médicaments. « Il est important de noter que tandis que ce travail se concentrait sur l'AGS, des cellules nerveuses dans l'exposition de schizophrénie une surabondance des éléments L1 - ; et il y a une superposition avec d'autres affections auto-immune.

« C'est un exemple grand de la façon dont une recherche fondamentale principale pourrait être rapidement traduite dans des cliniques. Y a-t-il les mécanismes analogues au travail dans ces différentes maladies ? Cette stratégie la modélisation est-elle appropriée pour une meilleure compréhension et les traiter ? Ce sont des questions que nous poursuivrons maintenant. »