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Gli scienziati creano al il modello basato a cella del gambo dello stato neurologico ereditato raro

Un gruppo internazionale degli scienziati, piombo dai ricercatori della scuola di medicina di San Diego dell'università di California, ha creato ad un modello basato a cella del gambo umano di un raro, ma di devastazione, stato autoimmune neurologico ereditato chiamato sindrome di Aicardi-Goutieres (AGS). In tal modo, il gruppo poteva identificare i meccanismi genetici stanti alla base insoliti e sorprendenti che determinano le strategie della prova e del AGS per inibire la circostanza facendo uso delle droghe esistenti.

Due repurposed le droghe approvate dalla FDA indicate l'effetto misurabile, salvante le celle dagli effetti di AGS. I risultati indicano alla promessa dei test clinici futuri e l'utilità di creazione ai dei modelli basati a cella del gambo novello delle malattie umane quando non ci sono altri modelli disponibili.

I risultati sono pubblicati nell'emissione online del 10 agosto della cellula staminale delle cellule.

“Il nostro approccio può ora essere usato per studiare altri termini neurologici, come i disordini autoimmuni di autismo e della schizofrenia e di sovrapposizione che disfunzione nei simili modi,„ ha detto Alysson Muotri, PhD, professore nei servizi di scuola di medicina di Uc San Diego della pediatria e della medicina cellulare e molecolare, Direttore del programma della cellula staminale di Uc San Diego e un membro del consorzio di Sanford per medicina a ricupero.

In primo luogo descritto nel 1984, il AGS comprende tipicamente l'infiammazione di presto-inizio che pregiudica il cervello, il sistema immunitario e l'interfaccia. La sua severità dipende da quali geni sono implicati -; ci sono sei tipi -; ma deriva solitamente nelle conseguenze fisiologiche e psicologiche pronunciate, da microcefalia (una testa anormalmente piccola) e la spasticità problemi di visione e per pelare e rigidezza unita, interamente comparenti durante il primo anno di vita. La sindrome è progressiva, con conseguente morte o stato vegetativo persistente nella prima infanzia. Corrente, non c'è maturazione; i trattamenti soli sono sintomatici o palliativi.

Le funzionalità cliniche di AGS imitano quelle delle infezioni virali acquistate in utero, prima della nascita, con i livelli aumentati di indicatori infiammatori ed altre impronte della risposta infiammatoria. Tuttavia, Muotri ha detto che non c'è collegamento fra AGS e gli agenti patogeni esogeni. La ricerca precedente ha indicato che i pazienti del AGS hanno mutazioni in geni critici al metabolismo dell'acido nucleico nel regolamento della risposta immunitaria cellulare, fra loro una carenza in un enzima chiamato TREX1, che le guide impediscono il DNA anormale l'accumulazione in celle.

Il sondaggio più profondo nella patogenesi di AGS è stato difficile perché i modelli animali non imitano esattamente la versione umana della malattia. Così Muotri, con i colleghi, ha usato le cellule staminali embrionali ed ha incitato le cellule staminali pluripotent (iPSCs) derivate dai pazienti del AGS per creare sei modelli cellulari della circostanza. Nel passato, il laboratorio di Muotri ha sviluppato i simili modelli di un neurone “del malattia-in-un-piatto„ di autismo, delle anoressie nervose e della sindrome di Williams, tra altre circostanze neurologiche genetiche rare.

Dai iPSCs, egualmente hanno creato i organoids o “i mini-cervelli„ cerebrali -; più grandi cluster dei neuroni che si organizzano in una struttura corticale, simili ad una corteccia cerebrale umana di sviluppo.

I ricercatori hanno trovato che con TREX1 che non funziona normalmente, tutti modelli delle cellule DNA extracromosomico in eccesso video e che una sorgente importante del DNA di eccesso è venuto dai retroelements (L1) LINE1. L1s sono sequenze ripetitive di DNA con l'copia-e-inserimento di abilità autonomamente stesse all'interno del genoma umano. Nel passato, sono stati chiamati “geni di salto„ e, perché la loro funzione all'interno delle celle è in gran parte sconosciuta, “DNA del ciarpame.„

Tuttavia il termine “DNA del ciarpame„ sempre più sta trasformandosi in in un termine improprio. Nell'opera pubblicata nel 2005, per esempio, in Muotri ed in colleghi ha riferito che L1s hanno un alto impatto sulle cellule cerebrali confrontate ad altri tessuti, suggerire, ruolo importante, se finora misterioso nello sviluppo del cervello.

Da allora, disse, i ricercatori intorno al mondo hanno studiato il ruolo di L1s nella creazione del mosaicism genetico nel cervello. “Questi sono parassiti antichi e genomica che ripiegano dentro le nostre celle. La maggior parte dell'attività in corso sta mettendo a fuoco sull'impatto di questo mosaicism del genoma, ma abbiamo deciso anche di guardare fuori del nucleo. E che cosa abbiamo trovato eravamo una grande sorpresa.„

In alcuni dei modelli delle cellule del AGS creati dai ricercatori, le tossine dal DNA di eccesso si sono accumulate. Altri hanno mostrato una risposta immunitaria anormale, secernente le tossine quella morte indotta delle cellule in altre celle. L'effetto combinato nei organoids era una riduzione massiccia della crescita del neurone quando l'opposto dovrebbe accadere. “Questi modelli sono sembrato rispecchiare lo sviluppo e progressione di AGS in un feto di sviluppo,„ ha detto Muotri. “Era morte e riduzione delle cellule quando lo sviluppo neurale dovrebbe aumentare.„

La morte delle cellule trigged dalla risposta antivirale dalle molecole L1 fuori del nucleo. “Abbiamo scoperto un novello ed il meccanismo fondamentale, in cui la risposta cronica agli elementi L1 può urtare negativamente il neurodevelopment umano,„ ha detto Charles Thomas, un ex dottorando nel laboratorio di Muotri e primo autore dello studio. “Questo meccanismo sembra umano-specifico. Non vediamo questo nel mouse.„

I ricercatori hanno osservato che la patogenesi del AGS era simile ad un'infezione retroviral e domandata se le droghe di antiretroviral esistenti del HIV potrebbero essere efficaci nell'interferenza nella replica L1. Due droghe sono state provate nei modelli delle cellule: Stavudina e lamivudina. Entrambe le droghe hanno provocato la tossicità diminuita delle cellule e di L1. La crescita di modello delle cellule ha ritornato in tutti i tipi delle cellule e nel complesso, colonie differenziate delle cellule nervose che comprendono i organoids.

I dati hanno supportato l'idea che le droghe del HIV potrebbero avvantaggiare i pazienti del AGS, Muotri ha detto. Un test clinico piombo dal corvo di Yanick del co-author di studio, MRCP, PhD, a Sorbonne Parigi cita l'università e l'università di Manchester, già ha cominciato in Europa.

Muotri ha detto che i risultati erano illuminanti e incoraggianti, fornendo una piattaforma e uno slancio per ulteriore studio sulla patologia della scoperta della droga e di neuroinflammation. “È importante notare che mentre questo lavoro ha messo a fuoco su AGS, cellule nervose nella manifestazione della schizofrenia una sovrabbondanza degli elementi L1 -; e c'è una sovrapposizione con altri disordini autoimmuni.

“Questo è un grande esempio di come una ricerca di base fondamentale potrebbe essere tradotta rapido sulle cliniche. C'è meccanismi analoghi sul lavoro in queste malattie differenti? È questa strategia modellare pertinente per migliore comprensione ed il trattamento loro? Queste sono domande che ora perseguiremo.„