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Os cientistas criam o modelo baseado em celulas da haste da condição neurológica herdada rara

Uma equipe internacional dos cientistas, conduzida por pesquisadores da Faculdade de Medicina de San Diego da Universidade da California, criou um modelo baseado em celulas da haste humana de um raro, mas da devastaçã0, condição auto-imune neurológica herdada chamada síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS). Em fazê-lo, a equipe podia identificar os mecanismos genéticos sendo a base incomuns e surpreendentes que conduzem estratégias do AGS e do teste para inibir a circunstância usando drogas existentes.

Dois repurposed as drogas aprovados pelo FDA mostradas o efeito mensurável, salvando pilhas dos efeitos do AGS. Os resultados apontam à promessa dos ensaios clínicos futuros e ao serviço público de criar modelos baseados em celulas da haste nova de doenças humanas quando nenhum outro modelo está disponível.

Os resultados são publicados na introdução em linha do 10 de agosto da célula estaminal da pilha.

“Nossa aproximação pode agora ser usada para investigar outras condições neurológicas, como as desordens auto-imunes do autismo e da esquizofrenia e da sobreposição que deficiência orgânica em maneiras similares,” disse Alysson Muotri, PhD, professor nos departamentos de Faculdade de Medicina de Uc San Diego da pediatria e da medicina celular e molecular, director do programa da célula estaminal de Uc San Diego e um membro do consórcio de Sanford para a medicina regenerativa.

Descrito primeiramente em 1984, o AGS envolve tipicamente a inflamação do cedo-início que afeta o cérebro, o sistema imunitário e a pele. Sua severidade depende em cima de que genes são involvidos -; há seis tipos -; mas conduz geralmente às conseqüências fisiológicos e psicológicas pronunciadas, da microcefalia (uma cabeça anormalmente pequena) e o spasticity aos problemas da pele e da visão e à rigidez comum, aparecendo toda no primeiro ano de vida. A síndrome é progressiva, tendo por resultado a morte ou um estado vegetativo persistente na primeira infância. Actualmente, não há nenhuma cura; os únicos tratamentos são sintomáticos ou paliativos.

As características clínicas do AGS imitam aquelas do utero dentro adquirido das infecções virais -, antes do nascimento, com níveis aumentados de marcadores inflamatórios e outras assinaturas da resposta inflamatório. Contudo, Muotri disse que não há nenhuma relação entre o AGS e os micróbios patogénicos exógenos. A pesquisa precedente mostrou que os pacientes do AGS têm mutações nos genes críticos ao metabolismo do ácido nucleico no regulamento da resposta imune celular, entre eles uma deficiência em uma enzima chamada TREX1, que as ajudas impedem que o ADN anormal acumule nas pilhas.

Uma sondagem mais profunda na patogénese do AGS foi difícil porque os modelos animais não imitam exactamente a versão humana da doença. Assim Muotri, com colegas, usou células estaminais embrionárias e induziu as células estaminais pluripotent (iPSCs) derivadas dos pacientes do AGS para criar seis modelos celulares da circunstância. No passado, o laboratório de Muotri desenvolveu modelos neuronal similares do “doença-em-um-prato” do autismo, das anorexias nervosas e da síndrome de Williams, entre outras circunstâncias neurológicas genéticas raras.

Dos iPSCs, igualmente criaram organoids ou “mini-cérebros cerebrais” -; conjuntos maiores de neurônios que se organizam em uma estrutura cortical, similares a um córtice cerebral humano tornando-se.

Os pesquisadores encontraram que com o TREX1 que não funciona normalmente, todos os modelos da pilha ADN extracromosómico adicional indicado e que uma fonte principal do ADN do excesso veio dos retroelements (L1) LINE1. L1s são as seqüências repetitivas do ADN com a cópia-e-pasta da capacidade autônoma elas mesmas dentro do genoma humano. No passado, foram chamados de “genes salto” e, porque sua função dentro das pilhas é pela maior parte desconhecida, da “ADN sucata.”

Contudo o termo da “ADN sucata” está transformando-se cada vez mais um nome impróprio. No trabalho publicado em 2005, por exemplo, no Muotri e nos colegas relatou que L1s têm um de alto impacto nos neurónios comparados a outros tecidos, sugerir, papel importante, se até agora misterioso na revelação do cérebro.

Desde então, disse ele, os pesquisadores em todo o mundo investigaram o papel de L1s em criar um mosaicism genético no cérebro. “Estes são os parasita antigos, genomic que replicate dentro de nossas pilhas. A maioria do trabalho actual está centrando-se sobre o impacto deste mosaicism do genoma, mas nós decidimos olhar igualmente fora do núcleo. E o que nós encontramos éramos uma surpresa grande.”

Em alguns dos modelos da pilha do AGS criados pelos pesquisadores, as toxinas do ADN do excesso acumularam-se. Outro mostraram uma resposta imune anormal, segregando toxinas essa morte celular induzida em outras pilhas. O efeito combinado nos organoids era uma redução maciça no crescimento do neurônio quando o oposto deve ocorrer. “Estes modelos pareceram espelhar a revelação e progressão do AGS em um feto tornando-se,” disse Muotri. “Era morte celular e redução quando a revelação neural deve aumentar.”

A morte celular trigged pela resposta antivirosa das moléculas L1 fora do núcleo. “Nós descobrimos um novo e o mecanismo fundamental, onde a resposta crônica aos elementos L1 pode negativamente impactar o neurodevelopment humano,” disse Charles Thomas, um aluno diplomado anterior no laboratório de Muotri e primeiro autor do estudo. “Este mecanismo parece humano-específico. Nós não vemos este no rato.”

Os pesquisadores observaram que a patogénese do AGS era similar a uma infecção retroviral e querida saber se as drogas de antiretroviral existentes do VIH puderam ser eficazes na interferência na réplica L1. Duas drogas foram testadas nos modelos da pilha: Stavudine e Lamivudine. Ambas as drogas conduziram à toxicidade reduzida de L1 e de pilha. O crescimento modelo da pilha retornou em todos os tipos da pilha e no complexo, colônias diferenciadas das pilhas de nervo que compreendem organoids.

Os dados apoiaram a ideia que as drogas do VIH poderiam beneficiar pacientes do AGS, Muotri disse. Um ensaio clínico conduzido pelo corvo de Yanick do co-autor do estudo, MRCP, PhD, em Sorbonne Paris menciona a universidade e a universidade de Manchester, tem começado já em Europa.

Muotri disse que os resultados eram illuminating e encorajadores, fornecendo uma plataforma e um ímpeto para um estudo mais adicional da patologia da descoberta do neuroinflammation e da droga. “É importante notar que quando este trabalho focalizou no AGS, pilhas de nervo na mostra da esquizofrenia uma superabundância dos elementos L1 -; e há uma sobreposição com outras desordens auto-imunes.

“Este é um grande exemplo de como uma investigação básica fundamental poderia ràpida ser traduzida em clínicas. Há mecanismos análogos no trabalho nestas doenças diferentes? É esta estratégia modelar relevante para a melhor compreensão e o tratamento delas? Estas são perguntas que nós levaremos a cabo agora.”