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Los científicos crean el modelo célula-basado vástago de la condición neurológica heredada rara

Las personas internacionales de científicos, llevadas por los investigadores de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California, han creado un modelo célula-basado vástago humano de un raro, pero de la devastación, condición autoinmune neurológica heredada llamada síndrome de Aicardi-Goutieres (AGS). De este modo, las personas podían determinar los mecanismos genéticos que eran la base inusuales y asombrosamente que impulsan estrategias del AGS y de la prueba para inhibir la condición usando las drogas existentes.

Dos repurposed las drogas aprobadas por la FDA mostradas el efecto mensurable, rescatando las células de los efectos del AGS. Las conclusión apuntan a la promesa de las juicios clínicas futuras y a la utilidad de crear los modelos célula-basados vástago nuevo de enfermedades humanas cuando no hay otros modelos disponibles.

Las conclusión se publican en la aplicación en línea del 10 de agosto la célula madre de la célula.

“Nuestra aproximación se puede ahora utilizar para investigar otras condiciones neurológicas, como los desordenes autoinmunes del autismo y de la esquizofrenia y el recubrir que disfunción de maneras similares,” dijo a Alysson Muotri, doctorado, profesor en los departamentos de Facultad de Medicina de Uc San Diego de la pediatría y del remedio celular y molecular, director del programa de la célula madre de Uc San Diego y pieza del consorcio de Sanford para el remedio regenerador.

Primero descrito en 1984, el AGS implica típicamente la inflamación del temprano-inicio que afecta al cerebro, al sistema inmune y a la piel. Su severidad depende de qué genes están implicados -; hay seis tipos -; pero da lugar generalmente a consecuencias fisiológicas y psicológicas pronunciadas, de la microcefalia (una culata de cilindro anormalmente pequeña) y la espasticidad a los problemas de la piel y de la visión y a la rigidez común, apareciendo todo en el primer año de vida. El síndrome es progresivo, dando por resultado muerte o un estado vegetativo persistente en niñez temprana. Actualmente, no hay vulcanización; los únicos tratamientos son sintomáticos o paliativos.

Las características clínicas del AGS imitan los de las infecciones virales detectadas in utero, antes de nacimiento, con los niveles crecientes de marcadores inflamatorios y otras firmas de la reacción inflamatoria. Sin embargo, Muotri dijo que no hay eslabón entre el AGS y los patógeno exógenos. La investigación anterior ha mostrado que los pacientes del AGS tienen mutaciones en los genes críticos al metabolismo del ácido nucléico en la regla de la inmunorespuesta celular, entre ellos una deficiencia en una enzima llamada TREX1, que las ayudas evitan que la DNA anormal acumule en células.

Un sondeo más profundo en la patogenesia del AGS ha sido difícil porque los modelos animales no imitan exacto la versión humana de la enfermedad. Tan Muotri, con los colegas, utilizó a las células madres embrionarias e indujo a las células madres pluripotent (iPSCs) derivadas de pacientes del AGS para crear seis modelos celulares de la condición. En el pasado, el laboratorio de Muotri ha desarrollado modelos neuronales similares del “enfermedad-en-uno-plato” del autismo, de la anorexia nerviosa y del síndrome de Williams, entre otras condiciones neurológicas genéticas raras.

De los iPSCs, también crearon organoids o “mini-cerebros cerebrales” -; atados más grandes de las neuronas que se ordenan en una estructura cortical, similares a una corteza cerebral humana que se convierte.

Los investigadores encontraron que con TREX1 que no funcionaba normalmente, todos los modelos de la célula exceso de DNA extracromosómica visualizada y que una fuente importante de la DNA del exceso vino de los retroelements (L1) LINE1. L1s son las series repetidores de la DNA con la copia-y-pasta de la capacidad autónomo ellos mismos dentro del genoma humano. En el pasado, se han llamado los “genes de salto” y, porque su función dentro de las células es en gran parte desconocida, “DNA de los desperdicios.”

Sin embargo el término “DNA de los desperdicios” se está convirtiendo en cada vez más un nombre incorrecto. En el trabajo publicado en 2005, por ejemplo, Muotri y colegas denunció que L1s tienen un de alto impacto en las neuronas comparadas a otros tejidos, el sugerir, papel importante, si hasta ahora misterioso en el revelado del cerebro.

Desde entonces, él dijo, los investigadores en todo el mundo han investigado el papel de L1s en crear un mosaicism genético en el cerebro. “Éstos son los parásitos antiguos, genomic que repliegan dentro de nuestras células. La mayoría del trabajo actual se está centrando en el impacto de este mosaicism del genoma, pero decidíamos también observar fuera del núcleo. Y qué encontramos éramos una sorpresa grande.”

En algunos de los modelos de la célula del AGS creados por los investigadores, las toxinas de la DNA del exceso se acumularon. Otros mostraron una inmunorespuesta anormal, secretando las toxinas esa muerte celular inducida en otras células. El efecto combinado en organoids era una reducción masiva en incremento de la neurona cuando el contrario debe ocurrir. “Estos modelos parecían reflejar el revelado y progresión del AGS en un feto que se convierte,” dijo a Muotri. “Era muerte celular y reducción cuando el revelado de los nervios debe subir.”

La muerte celular trigged por la reacción antivirus de las moléculas L1 fuera del núcleo. “Destapamos un nuevo y el mecanismo fundamental, donde la reacción crónica a los elementos L1 puede afectar negativo el neurodevelopment humano,” dijo a Charles Thomas, estudiante de tercer ciclo anterior en el laboratorio de Muotri y primer autor del estudio. “Este mecanismo parece humano-específico. No vemos esto en el ratón.”

Los investigadores observaron que la patogenesia del AGS era similar a una infección retroviral y preguntada si las drogas de antiretroviral existentes del VIH pudieron ser efectivas en la interferencia en la réplica L1. Dos drogas fueron probadas en los modelos de la célula: Stavudine y Lamivudine. Ambas drogas dieron lugar a toxicidad reducida de L1 y de la célula. El incremento modelo de la célula volvió en todos los tipos de la célula y en el complejo, colonias distinguidas de células nerviosas que comprenden organoids.

Los datos soportaron la idea que las drogas del VIH podrían beneficiar a pacientes del AGS, Muotri dijo. Una juicio clínica llevada por el cuervo de Yanick del co-autor del estudio, MRCP, doctorado, en Sorbonne París cita la universidad y la universidad de Manchester, ha comenzado ya en Europa.

Muotri dijo que las conclusión eran illuminating y encouraging, ofreciendo una plataforma y un ímpetu para el estudio adicional de la patología del descubrimiento del neuroinflammation y de la droga. “Es importante observar que mientras que este trabajo se centró en el AGS, las células nerviosas en la demostración de la esquizofrenia una superabundancia de los elementos L1 -; y hay un recubrimiento con otros desordenes autoinmunes.

“Éste es un gran ejemplo de cómo una investigación básica fundamental se podría traducir rápidamente a clínicas. ¿Hay los mecanismos análogos en el trabajo en estas diversas enfermedades? ¿Es esta estrategia el modelado relevante para una mejor comprensión y tratarlas? Éstas son preguntas que ahora perseguiremos.”