Opposition du vieillissement prématuré

Thought LeadersDr. Shuji Kishi, M.D., Ph.D.
The Scripps Research Institute, Florida
​S&J Kishi Research Corp.
Une entrevue avec M. Shuji Kishi, M.D., PhD a conduit avant avril Cashin-Garbutt, MAMANS (Cantab)

Quelle est sénescence cellulaire et combien a été précédemment connu au sujet de son rôle dans le vieillissement normal et prématuré ?

La sénescence cellulaire est une condition de l'arrestation vraisemblablement « irréversible » de la prolifération cellulaire/de division, qui peut être déclenchée par un grand choix de facteurs de stress intrinsèques et extrinsèques.

Le vieillissement est le procédé continu de telles expositions de tension, et avec l'âge de avancement (vieillissement normal), nous devons transporter un bon nombre de cellules sénescentes dans nos fuselages. Les cellules sénescentes fournissent également souvent quelques mauvaises influences de `' aux cellules saines environnantes ; comme l'inflammation chronique et la tumorigenèse.

Dans du vieillissement prématuré (par exemple, syndromes vieillissants prématurés), certaines caractéristiques pathogènes accompagnées avec le vieillissement normal peuvent être accélérées et le phénotype vieillissant assimilé est souvent présenté prématurément et sporadiquement.

Crédit : S&J Kishi Research Corp.

Pourquoi avez-vous choisi d'étudier le gène spns1 dans votre recherche récente ?

Nous avons voulu trouver quelques facteurs prévisibles du vieillissement, qui pourraient appartenir à n'importe quelle mutation génique avec la perte de son fonctionnement normal dans l'homéostasie cellulaire en entraînant la sénescence cellulaire.

Quand j'étais un posdoc au Dana-Farber Cancer Institute/à Faculté de Médecine de Harvard, j'ai commencé à rechercher les mutations géniques qui entraînent la sénescence cellulaire dans les zebrafish les « embryons et les larves », qui peuvent être validés en 3-5 jours après leurs fécondations.

Les gens pourraient se sentir que c'est étrange parce que les embryons et les larves sont du côté opposé de sénescence (ou du vieillissement) parce qu'ils retentissent trop jeunes. Cependant, la sénescence peut encore se produire dans de tels bébés physiologique et pathophysiologiquement dans les poissons ainsi que les mammifères.

La remarque la plus critique pour notre approche expérimentale était que les poissons développent l'utero ex mais les mammifères font in utero, qui ont effectué un avantage et une commodité énormes dans l'examen critique des animaux de mutant à l'aide des zebrafish. En outre, les embryons de zebrafish et les larves sont transparents et assez petits pour exécuter l'examen critique de haut-débit.

Nous avons examiné au-dessus des génomes du mutant 500~ et avons constaté que spns1 est l'un des gènes les plus apparents sur 11 gènes candidats qui montrent la sénescence embryonnaire et/ou larvaire (« sénescence de développement ").

D'ailleurs, le perte-de-fonctionnement partiel du gène spns1 dans les poissons adultes a également montré des phénotypes vieillissants prématurés, alors que le perte-de-fonctionnement complet de la sénescence de développement induite du gène spns1 et pouvoir de destruction.

Quand nous avions trouvé ces résultats, nous n'avons connu aucun mécanisme essentiel de la sénescence de développement et vieillissement accéléré dans les poissons de spns1-deficient.

Une écrevisse marbrée avec (noir) eggs sous son arrière. Crédit : S&J Kishi Research Corp.

Que votre recherche étaient-elles a-t-elle concerné et que vos découvertes principales ?

Récent nous recherchions n'importe quels voie et/ou mécanisme suppressifs contre le déficit Spns1 en exécutant un certain examen critique chimique. Alors nous avons trouvé l'inhibiteur de v-Atpase et d'autres inhibiteurs approuvés par le FDA de proton-pompe (réducteurs d'acide gastrique tels que l'omeprazole ; réputé comme Prilosec) peut de manière significative supprimer les phénotypes de spns1-mutant comprenant la sénescence de développement.

Pour confirmer les résultats chimiques d'examen critique, nous plus plus loin avons examiné si l'élimination et la perturbation génétiques de la v-Atpase peuvent être efficaces d'améliorer le déficit Spns1. Cependant, très intrigant mais de façon controversée, dans notre dépistage génétique originel des mutants qui ont montré la sénescence de développement dans les zebrafish (comme mentionné ci-dessus), nous avons recensé la mutation du gène d'atp6V0c (un du gène de sous-unité de la v-Atpase).

Ceci signifie que la perturbation unique de la v-Atpase ou du Spns1 induit la sénescence alors que la double perturbation combinée pourrait être contraire. Par conséquent, nous avons voulu produire des poissons de double-mutant transportant le spns1 et des gènes d'atp6V0c en simultané. Cependant, ces gènes sont sur le même chromosome et très près de l'un l'autre, et il était tout à fait impossible de déterminer mutant homozygote de double ` le' en croisant les deux lignes.

Puis, nous avons décidé d'utiliser la technologie de retouche de génome de CRISPR/Cas9-mediated pour perturber le gène d'atp6V0c sur le même chromosome (allèle) où le gène spns1 était déjà muté.

En conclusion, nous avons recensé et avons produit du double mutant homozygote et avons expliqué leur choc contraire sur la sénescence et survie vraisemblablement due à l'équilibrage autolysosomal de pH du proton (H+) - importation par v-Atpase et son exportation par l'intermédiaire de Spns1.

Que vos découvertes proposent-elles ?

Le pH autolysosomal Imbalanced, qui peut être joint et causal à la digestion intracellulaire insuffisante et au jeu de « déchets », pourrait être un déclencheur de sénescence cellulaire. Par conséquent, le pH controlé par bien par Spns1 et v-Atpase dans autolysosome est critique pour le vieillissement sain.

Pourquoi avez-vous effectué vos expériences dans les zebrafish et pensez-vous les découvertes jugeriez-vous vrai chez l'homme ?

D'abord, le zebrafish est un vertébré et tous les gènes recensés dans notre examen critique de mutant, naturellement, y compris spns1 et atp6V0c, ont été économisés chez l'homme.

En second lieu, dans le modèle de souris ; evolutionarily plus près des êtres humains, spns1 défectueux peut induire les phénotypes vieillissants prématurés assimilés observés dans les zebrafish.

Troisièmement, cependant, le dépistage génétique et l'identification de tels phénotypes peuvent être plus faciles et les plus rapides faits dans les zebrafish entre d'autres vertébrés. Par conséquent, nous employons des zebrafish pendant que le système modèle et moi les plus favorables pensent que nos découvertes seraient vraies chez l'homme.

Le pensez-vous serez-vous possible pour influencer le reste entre spns1 et atp6v0ca afin d'aborder les maladies lysosomal de stockage telles que la maladie de Pompe et les maladies dégénératives âge-associées ?

Nous croyons ainsi parce qu'il y a plusieurs aspects et caractéristiques courants entre les maladies lysosomal de stockage et les maladies dégénératives âge-associées, en particulier au sujet du neurodegeneration et du dysfonctionnement métabolique.

Quelles sont les prochaines opérations dans votre recherche ?

Dans notre examen critique de mutant de zebrafish, nous avons également trouvé quelques autres différentes mutations de gènes qui ont comme conséquence les niveaux diminués de la borne de sénescence dans les embryons et les larves de mutant. Ainsi, ces mutants peuvent être initialement résistants à la sénescence et/ou au vieillissement. Par conséquent, nous sommes intéressés par la façon dont ces mutations affectent les fonctionnements (ou des perte-de-fonctionnements) de Spns1 et de v-Atpase.

Une grande écrevisse de mère et ses petits bébés de « clone ». Crédit : S&J Kishi Research Corp.

Que pensez-vous les futures prises pour contrecarrer le vieillissement prématuré ?

Notre processus de vieillissement peut être affecté par les milieux génétiques, car nous avons été étudiants et publiés déjà, mais il pourrait également être influencé par des environnements. Ainsi, une action contraire des phénomènes vieillissants pourrait être aussi bien réglée par les réglages symbiotiques.

Je planification pour effectuer une telle reproduction combinatoire et cultive des systèmes avec différents organismes comprenant des zebrafish, d'autres animaux (par exemple, écrevisses) et des plantes aquatiques, pour vérifier leurs interactions positives et/ou négatives.

Par exemple, une seule écrevisse, « les écrevisses marbrées », peut se reproduire seulement par des femelles (mâle n'existe pas !) que ceci signifie qu'ils font l'auto-clonage et toute leur progéniture ont le même mouvement propre génétique, c.-à-d. ils sont des clones.

Par conséquent, les chocs symbiotiques et épigénétiques, avec d'autres organismes (c.-à-d., des zebrafish et des plantes aquatiques), peuvent être réglés et ont surveillé plus uniformément facilement.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Au sujet de M. Shuji Kishi

M. Shuji Kishi est professeur agrégé au The Scripps Research Institute, et fondateur, Président et Directeur Général chez S&J Kishi Research Corp.

J'ai joué un rôle pionnier pour l'établissement des modèles de zebrafish dans le domaine de la sénescence et de la recherche vieillissante. Mon organisme de recherche a avec succès recensé un certain nombre de mutations géniques pour dévoiler les intersections nouvelles du développement et de la sénescence utilisant des zebrafish.

À Scripps, nous avions considérable travaillé d'autres à identifications des fonctionnements de gènes neufs et de gènes connus et des modificateurs (non-canoniques) nouveaux de produit chimique pour contribuer à la thérapeutique de avancement pour des troubles humains dégénératifs et nuisibles.

Plus récent, j'ai lancé à l'extérieur dans ma propre organisation à but non lucratif ; S&J Kishi Research Corp. pour exécuter notre projet de recherche symbiotique neuf avec plus d'autres organismes aquatiques (par exemple, écrevisses) décrits ci-dessus.  

April Cashin-Garbutt

Written by

April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

Citations

Please use one of the following formats to cite this article in your essay, paper or report:

  • APA

    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Opposition du vieillissement prématuré. News-Medical. Retrieved on November 20, 2019 from https://www.news-medical.net/news/20170814/Counteracting-premature-aging.aspx.

  • MLA

    Cashin-Garbutt, April. "Opposition du vieillissement prématuré". News-Medical. 20 November 2019. <https://www.news-medical.net/news/20170814/Counteracting-premature-aging.aspx>.

  • Chicago

    Cashin-Garbutt, April. "Opposition du vieillissement prématuré". News-Medical. https://www.news-medical.net/news/20170814/Counteracting-premature-aging.aspx. (accessed November 20, 2019).

  • Harvard

    Cashin-Garbutt, April. 2018. Opposition du vieillissement prématuré. News-Medical, viewed 20 November 2019, https://www.news-medical.net/news/20170814/Counteracting-premature-aging.aspx.