Opposizione dell'invecchiamento prematuro

Thought LeadersDr. Shuji Kishi, M.D., Ph.D.
The Scripps Research Institute, Florida
​S&J Kishi Research Corp.
Un'intervista con il Dott. Shuji Kishi, M.D., PhD ha condotto da ora ad aprile Cashin-Garbutt, il mA (Cantab)

Che cosa è senescenza cellulare e quanto precedentemente è stato conosciuto circa il suo ruolo nell'invecchiamento normale e prematuro?

La senescenza cellulare è uno stato dell'arresto presumibilmente “irreversibile„ di proliferazione delle cellule/di divisione, che può essere avviato da vari sia fattori di sforzo intrinsechi che estrinseci.

L'invecchiamento è il trattamento continuo di tali esposizioni di sforzo e con l'età d'avanzamento (invecchiamento normale), dobbiamo portare i lotti delle celle senescenti all'interno dei nostri organismi. Le celle senescenti egualmente forniscono spesso alcune cattive influenze del `' a circondare le celle in buona salute; quali infiammazione e il tumorigenesis cronici.

In un certo invecchiamento prematuro (per esempio, sindromi premature di invecchiamento), determinate funzionalità patogene di accompagnamento con invecchiamento normale possono essere accelerate ed il simile fenotipo di invecchiamento è presentato spesso prematuramente e sporadicamente.

Credito: S&J Kishi Research Corp.

Perché avete scelto di studiare il gene spns1 nella vostra ricerca recente?

Abbiamo voluto trovare alcuni fattori prevedibili di invecchiamento, che potrebbero appartenere a tutta la mutazione genetica con la perdita di sua funzione normale nell'omeostasi cellulare causando la senescenza cellulare.

Quando ero un posdoc al Dana-Farber Cancer Institute/facoltà di medicina di Harvard, ho cominciato cercare le mutazioni genetiche che causano la senescenza cellulare in zebrafish “embrioni e larve„, che possono essere convalidati in 3-5 giorni dopo le loro fertilizzazioni.

La gente potrebbe ritenere che questa fosse sconosciuta perché gli embrioni e le larve sono sul lato opposto della senescenza (o dell'invecchiamento) perché sondano troppo giovani. Tuttavia, la senescenza può ancora accadere fisiologicamente in tali bambini e patofisiologico in pesce come pure mammiferi.

La maggior parte del punto critico per il nostro approccio sperimentale era che il pesce sviluppa l'ex utero ma i mammiferi fanno in utero, che hanno fatto un vantaggio e una convenienza tremendi nella selezione degli animali mutanti usando gli zebrafish. Inoltre, gli embrioni di zebrafish e le larve sono trasparenti ed abbastanza piccoli realizzare la selezione di alto-capacità di lavorazione.

Abbiamo schermato sopra i genoma mutanti 500~ ed abbiamo trovato che spns1 è uno dei geni più evidenti su 11 gene del candidato che mostrano la senescenza embrionale e/o larvale (“senescenza inerente allo sviluppo ").

Inoltre, la perdita-de-funzione parziale del gene spns1 in pesce adulto egualmente ha mostrato i fenotipi prematuri di invecchiamento, mentre la perdita-de-funzione completa del gene spns1 ha indotto la senescenza e la mortalità inerenti allo sviluppo.

Quando avevamo trovato questi risultati, non abbiamo conosciuto alcun meccanismo essenziale della senescenza inerente allo sviluppo e dell'invecchiamento accelerato nel pesce di spns1-deficient.

Un gambero marmorizzato con (nero) eggs sotto la sua coda. Credito: S&J Kishi Research Corp.

Che cosa la vostra ricerca ha compreso e che cosa erano i vostri risultati principali?

Recentemente stavamo cercando tutti i via e/o meccanismo soppressivi contro la carenza Spns1 realizzando una certa selezione chimica. Poi abbiamo trovato l'inibitore dell'v-Atpasi ed altri inibitori approvati dalla FDA della Proton-pompa (giunti di riduzione acidi gastrici quale il omeprazole; ben noto come Prilosec) può sopprimere significativamente i fenotipi di spns1-mutant compreso la senescenza inerente allo sviluppo.

Per confermare i risultati chimici della selezione, più ulteriormente abbiamo esaminato se la soppressione e la rottura genetiche dell'v-Atpasi possono essere efficaci migliorare la carenza Spns1. Tuttavia, molto intrigante ma discutibile, nella nostra selezione genetica originale dei mutanti che hanno mostrato la senescenza inerente allo sviluppo in zebrafish (come detto precedentemente), abbiamo identificato la mutazione del gene di atp6V0c (uno del gene dell'sottounità dell'v-Atpasi).

Ciò significa che la sola rottura dell'v-Atpasi o di Spns1 induce la senescenza mentre la rottura doppia combinata potrebbe essere counteractive. Di conseguenza, abbiamo voluto generare il pesce del doppio mutante che porta simultaneamente sia lo spns1 che i geni di atp6V0c. Tuttavia, questi geni sono sullo stesso cromosoma e molto vicino ad a vicenda ed era abbastanza impossible da stabilire il mutante omozigotico del doppio `' attraversando le due righe.

Poi, abbiamo deciso di utilizzare il genoma di CRISPR/Cas9-mediated che modifichiamo la tecnologia per interrompere il gene di atp6V0c sullo stesso cromosoma (allele) dove il gene spns1 era già mutato.

Per concludere, abbiamo identificato e generato il doppio mutante omozigotico ed abbiamo dimostrato il loro impatto counteractive sulla senescenza e la sopravvivenza probabilmente dovuto saldare autolysosomal di pH del protone (H+) - inclusione attraverso l'v-Atpasi e la sua esportazione via Spns1.

Che cosa i vostri risultati suggeriscono?

Il pH autolysosomal squilibrato, che può essere collegato e causativo a digestione ed a rimozione intracellulari insufficienti “dell'immondizia„, potrebbe essere un grilletto della senescenza cellulare. Di conseguenza, a pH controllato ben da Spns1 e dall'v-Atpasi in autolysosome è critico per invecchiamento sano.

Perché avete effettuato i vostri esperimenti in zebrafish e pensate i risultati sosterreste in esseri umani?

In primo luogo, lo zebrafish è un vertebrato e tutti i geni identificati nella nostra selezione mutante, naturalmente, compreso sia spns1 che atp6V0c, sono stati conservati in esseri umani.

In secondo luogo, nel modello del mouse; evolutionarily più vicino agli esseri umani, spns1 difettoso può indurre i simili fenotipi prematuri di invecchiamento osservati in zebrafish.

In terzo luogo, tuttavia, la selezione e l'identificazione genetiche di tali fenotipi possono essere più facile e più veloce fatti in zebrafish tra altri vertebrati. Di conseguenza, usiamo gli zebrafish mentre il sistema-modello ed io più favorevoli pensano che i nostri risultati siano stati veri in esseri umani.

Lo pensate sarete possibile per influenzare il bilanciamento fra spns1 e atp6v0ca per affrontare le malattie lysosomal di stoccaggio quali la malattia di Pompe e le malattie degeneranti età-associate?

Crediamo così perché ci sono parecchi aspetti e funzionalità comuni fra le malattie lysosomal di stoccaggio e le malattie degeneranti età-associate, in particolare circa il neurodegeneration e la disfunzione metabolica.

Che cosa sono i punti seguenti nella vostra ricerca?

Nella nostra selezione mutante di zebrafish, egualmente abbiamo trovato mutazioni di alcuni altri geni differenti' che provocano i livelli in diminuzione dell'indicatore di senescenza negli embrioni e nelle larve mutanti. Quindi, questi mutanti possono essere originalmente resistenti alla senescenza e/o all'invecchiamento. Di conseguenza, siamo interessati in come queste mutazioni pregiudicano le funzioni (o le perdita-de-funzioni) di Spns1 e dell'v-Atpasi.

Un grande gambero della madre ed i suoi piccoli bambini “del clone„. Credito: S&J Kishi Research Corp.

Che cosa pensate le tenute future per l'opposizione dell'invecchiamento prematuro?

Il nostro trattamento di invecchiamento può essere influenzato dagli ambiti di provenienza genetici, poichè stiamo studiando e pubblicato già, ma potrebbe anche essere influenzato dagli ambienti. Quindi, una controazione dei fenomeni di invecchiamento ha potuto essere gestita dalle impostazioni simbiotiche pure.

Pianificazione fare tale allevamento combinatorio e sto coltivando i sistemi con differenti organismi compreso gli zebrafish, altri animali (per esempio, gambero) e le piante acquatiche, per studiare le loro interazioni positive e/o negative.

Per esempio, un gambero unico, “il gambero marmorizzato„, può riprodurrsi soltanto dalle femmine (nessun maschio esiste!) che questo significa che fanno la auto-clonazione e tutta la loro prole ha gli stessi precedenti genetici, cioè sono cloni.

Di conseguenza, gli impatti simbiotici ed epigenetici, con altri organismi (cioè, zebrafish e piante acquatiche), possono essere controllati ed hanno riflesso più costante facilmente.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Circa Dott. Shuji Kishi

Il Dott. Shuji Kishi è professore associato al The Scripps Research Institute e fondatore, presidente e direttore generale a S&J Kishi Research Corp.

Ho svolto un ruolo pionieristico per l'istituzione dei modelli di zebrafish nel campo della ricerca di invecchiamento e di senescenza. Il mio gruppo di ricerca ha identificato con successo una serie di mutazioni genetiche per rivelare le intersezioni novelle dello sviluppo e della senescenza facendo uso degli zebrafish.

A Scripps, stiamo lavorando estesamente ad ulteriori identificazioni nuovi delle funzioni dei geni conosciuti e dei geni' e dei modificatori (non canonici) novelli del prodotto chimico per contribuire a terapeutica d'avanzamento per i disordini umani degeneranti e deterioranti.

Più recentemente, ho lanciato fuori nella mia propria organizzazione senza scopo di lucro; S&J Kishi Research Corp. per eseguire il nostro nuovo progetto di ricerca simbiotico con più altri organismi acquatici (per esempio, gambero) descritti precedentemente.  

April Cashin-Garbutt

Written by

April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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