Neutralizando o envelhecimento prematuro

Thought LeadersDr. Shuji Kishi, M.D., Ph.D.
The Scripps Research Institute, Florida
​S&J Kishi Research Corp.
Uma entrevista com Dr. Shuji Kishi, M.D., PhD conduziu daqui até abril Cashin-Garbutt, miliampère (Cantab)

Que são senescence celular e quanto foi sabido previamente sobre seu papel no envelhecimento normal e prematuro?

O senescence celular é um estado de apreensão presumivelmente “irreversível” da proliferação de pilha/divisão, que pode ser provocada por uma variedade de factores de força intrínsecos e extrínsecos.

O envelhecimento é o processo de continuação de tais exposições do esforço, e com idade de avanço (envelhecimento normal), nós devemos levar lotes de pilhas senescent dentro de nossos corpos. As pilhas Senescent igualmente fornecem frequentemente algumas influências ruins do `' a cercar pilhas saudáveis; como a inflamação e o tumorigenesis crônicos.

Em algum envelhecimento prematuro (por exemplo, síndromes prematuras do envelhecimento), determinadas características patogénicos acompanhadas com envelhecimento normal podem ser aceleradas e o fenótipo similar do envelhecimento é apresentado frequentemente prematuramente e esporàdica.

Crédito: S&J Kishi Research Corp.

Por que você escolheu estudar o gene spns1 em sua pesquisa recente?

Nós quisemos encontrar alguns factores predizíveis do envelhecimento, que puderam pertencer a toda a mutação genética com a perda de sua função normal na homeostase celular causando o senescence celular.

Quando eu era um posdoc no Dana-Farber Cancer Institute/Faculdade de Medicina de Harvard, eu comecei procurarar pelas mutações genéticas que causam o senescence celular nos zebrafish os “embriões e as larvas”, que podem ser validados em 3-5 dias após suas fecundação.

Os povos puderam sentir que este é estranho porque os embriões e as larvas estão no lado oposto do senescence (ou do envelhecimento) porque soam demasiado novos. Contudo, o senescence pode ainda ocorrer em tais bebês physiologically e patho-physiologically nos peixes assim como nos mamíferos.

O ponto o mais crítico para nossa aproximação experimental era que os peixes desenvolvem o utero ex mas os mamíferos fazem dentro - o utero, que fez uma vantagem e uma conveniência tremendas na selecção de animais do mutante usando zebrafish. Também, os embriões dos zebrafish e as larvas são transparentes e pequenos bastante executar a selecção da alto-produção.

Nós seleccionamos sobre genomas do mutante 500~ e encontramos que spns1 é um dos genes os mais aparentes fora de 11 genes do candidato que mostram o senescence embrionário e/ou larval (“senescence desenvolvente ").

Além disso, a perda--função parcial do gene spns1 em peixes adultos igualmente mostrou fenótipos prematuros do envelhecimento, quando a perda--função completa do gene spns1 induziu o senescence e a mortalidade desenvolventes.

Quando nós tínhamos encontrado estes resultados, nós não conhecemos nenhum mecanismo essencial do senescence desenvolvente e do envelhecimento acelerado nos peixes de spns1-deficient.

Uma lagosta marmoreada com (preto) eggs sob sua cauda. Crédito: S&J Kishi Research Corp.

Que sua pesquisa envolveu e que eram seus resultados principais?

Recentemente nós procurávamos todo o caminho e/ou mecanismo supressivos contra a deficiência Spns1 executando alguma selecção química. Então nós encontramos o inibidor da v-ATPase e outros inibidores aprovados pelo FDA da Proton-bomba (redutores ácidos gástricas tais como o omeprazole; conhecido como Prilosec) pode significativamente suprimir os fenótipos de spns1-mutant incluir o senescence desenvolvente.

Para confirmar os resultados químicos da selecção, nós examinamos mais se a supressão e o rompimento genéticos da v-ATPase podem ser eficazes melhorar a deficiência Spns1. Contudo, muito intrigantemente mas controversa, em nossa selecção genética original dos mutantes que mostraram o senescence desenvolvente nos zebrafish (como mencionado acima), nós identificamos a mutação do gene de atp6V0c (um do gene da subunidade da v-ATPase).

Isto significa que o único rompimento da v-ATPase ou do Spns1 induz o senescence visto que o rompimento duplo combinado pôde ser counteractive. Conseqüentemente, nós quisemos gerar os peixes do dobro-mutante que levam o spns1 e genes de atp6V0c simultaneamente. Contudo, estes genes estão no mesmo cromossoma e muito perto de se, e era bastante impossível estabelecer o mutante homozygous do ` dobro' cruzando as duas linhas.

Então, nós decidimos utilizar o genoma de CRISPR/Cas9-mediated que editamos a tecnologia para interromper o gene de atp6V0c no mesmo cromossoma (alelo) onde o gene spns1 foi transformado já.

Finalmente, nós identificamos e geramos o mutante homozygous dobro e demonstramos seu impacto counteractive no senescence e sobrevivência provavelmente devido ao equilíbrio autolysosomal do pH do protão (H+) - importação através da v-ATPase e sua exportação através de Spns1.

Que seus resultados sugerem?

O pH autolysosomal desequilibrado, que pode ser ligado e causal à insuficientes digestão e afastamento intracelulares do “lixo”, poderia ser um disparador do senescence celular. Conseqüentemente, o pH bem-controlado por Spns1 e por v-ATPase em autolysosome é crítico para o envelhecimento saudável.

Por que você realizou suas experiências nos zebrafish e você pensa os resultados guardararia verdadeiro nos seres humanos?

Primeiramente, o zebrafish é um animal vertebrado e todos os genes identificados em nossa selecção do mutante, naturalmente, incluindo spns1 e atp6V0c, foram conservados nos seres humanos.

Em segundo, no modelo do rato; evolutionarily mais perto dos seres humanos, spns1 defeituoso pode induzir os fenótipos prematuros similares do envelhecimento observados nos zebrafish.

Em terceiro lugar, contudo, a selecção e a identificação genéticas de tais fenótipos podem ser as mais fáceis e as mais rápidas feitos nos zebrafish entre outros animais vertebrados. Conseqüentemente, nós usamos zebrafish enquanto o sistema modelo e eu os mais favoráveis pensamos que nossos resultados seriam verdadeiros nos seres humanos.

Você pensa-o será possível para influenciar o balanço entre spns1 e atp6v0ca a fim abordar doenças lysosomal do armazenamento tais como a doença de Pompe e doenças degenerativos idade-associadas?

Nós acreditamos assim porque há diversos aspectos e características comuns entre doenças lysosomal do armazenamento e doenças degenerativos idade-associadas, em particular sobre o neurodegeneration e a deficiência orgânica metabólica.

Que são os passos seguintes em sua pesquisa?

Em nossa selecção do mutante dos zebrafish, nós igualmente encontramos as mutações de alguns outros genes diferentes' que conduzem aos níveis diminuídos do marcador do senescence nos embriões e nas larvas do mutante. Assim, estes mutantes podem ser originalmente resistentes ao senescence e/ou ao envelhecimento. Conseqüentemente, nós estamos interessados em como estas mutações afectam as funções (ou perda--funções) de Spns1 e de v-ATPase.

Uma lagosta grande da matriz e seus bebês pequenos do “clone”. Crédito: S&J Kishi Research Corp.

Que você pensa as posses futuras para neutralizar o envelhecimento prematuro?

Nosso processo do envelhecimento pode ser afectado por fundos genéticos, porque nós temos estudado e publicado já, mas poderia igualmente ser influenciado por ambientes. Assim, uma oposição dos fenômenos do envelhecimento pôde ser controlada por ajustes simbióticos também.

Eu estou planeando fazer tal criação de animais combinatória e estou cultivando sistemas com os organismos diferentes que incluem zebrafish, outros animais (por exemplo, lagostas) e estações de tratamento de água, para investigar suas interacções positivas e/ou negativas.

Por exemplo, uma lagosta original, “as lagostas marmoreadas”, pode reproduzir somente por fêmeas (nenhum homem existe!) que este significa que faz a auto-clonagem e toda sua prole tem o mesmo fundo genético, isto é é clone.

Conseqüentemente, os impactos simbióticos e epigenéticos, com outros organismos (isto é, zebrafish e estações de tratamento de água), podem ser controlados e monitoraram mais uniformemente facilmente.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Sobre o Dr. Shuji Kishi

O Dr. Shuji Kishi é professor adjunto no The Scripps Research Institute, e fundador, presidente e director geral em S&J Kishi Research Corp.

Eu joguei um papel pioneiro para o estabelecimento dos modelos dos zebrafish no campo da pesquisa do senescence e do envelhecimento. Meu grupo de investigação identificou com sucesso um número de mutações genéticas para revelar intersecções novas da revelação e do senescence usando zebrafish.

Em Scripps, nós temos trabalhado extensivamente em umas identificações mais adicionais das funções dos genes novos e dos genes conhecidos' e de modificadores (não-canônicos) novos do produto químico para contribuir à terapêutica de avanço para desordens humanas degenerativos e deteriorative.

Mais recentemente, eu lancei-me para fora em minha própria organização não lucrativa; S&J Kishi Research Corp. para executar nosso projecto de investigação simbiótico novo com mais outros organismos aquáticos (por exemplo, lagostas) descritos acima.  

April Cashin-Garbutt

Written by

April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Neutralizando o envelhecimento prematuro. News-Medical. Retrieved on November 19, 2019 from https://www.news-medical.net/news/20170814/Counteracting-premature-aging.aspx.

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