Contrarrestar el envejecimiento prematuro

Thought LeadersDr. Shuji Kishi, M.D., Ph.D.
The Scripps Research Institute, Florida
​S&J Kishi Research Corp.
Una entrevista con el Dr. Shuji Kishi, M.D., doctorado conducto en abril Cashin-Garbutt, mA (Cantab)

¿Cuál es senectud celular y cuánto era sabido previamente sobre su papel en el envejecimiento normal y prematuro?

La senectud celular es un estado de la detención probablemente “irreversible” de la proliferación de célula/de la división, que se puede accionar por una variedad de factores de ansiedad intrínsecos y extrínsecos.

El envejecimiento es el proceso que continúa de tales exposiciones de la tensión, y con la edad de avance (envejecimiento normal), debemos llevar los lotes de células senescentes dentro de nuestras carrocerías. Las células senescentes también ofrecen a menudo algunas influencias malas del `' a rodear las células sanas; por ejemplo la inflamación y el tumorigenesis crónicos.

En un cierto envejecimiento prematuro (e.g., síndromes prematuros del envejecimiento), ciertas características patógenas acompañadas con el envejecimiento normal pueden ser aceleradas y el fenotipo similar del envejecimiento se presenta a menudo prematuramente y esporádico.

Haber: S&J Kishi Research Corp.

¿Por qué usted eligió estudiar el gen spns1 en su investigación reciente?

Quisimos encontrar algunos factores fiables de envejecimiento, que pudieron pertenecer a cualquier mutación de gen con la baja de su función normal en homeostasis celular causando senectud celular.

Cuando era un posdoc en el Dana-Farber Cancer Institute/la Facultad de Medicina de Harvard, comencé a explorar para las mutaciones de gen que causan senectud celular en los zebrafish los “embriones y las larvas”, que pueden ser validados en 3-5 días después de sus fertilizaciones.

La gente pudo aserrar al hilo que esto es extraño porque los embriones y las larvas están en el lado opuesto de senectud (o del envejecimiento) porque suenan demasiado jovenes. Sin embargo, la senectud puede todavía ocurrir en tales bebés fisiológico y patofisiológico en pescados así como mamíferos.

El punto más crítico para nuestra aproximación experimental era que los pescados desarrollan ex utero pero lo hacen los mamíferos in utero, que hicieron una enormes ventaja y conveniencia en la investigación de los animales del mutante usando zebrafish. También, los embriones de los zebrafish y las larvas son transparentes y bastante pequeños realizar la investigación de la alto-producción.

Revisamos sobre los genomas del mutante 500~ y encontramos que spns1 es uno de los genes más evidentes del candidato de 11 de los genes que muestran la senectud embrionaria y/o larval (“senectud de desarrollo ").

Por otra parte, la baja-de-función parcial del gen spns1 en pescados adultos también mostró fenotipos prematuros del envejecimiento, mientras que la baja-de-función completa del gen spns1 indujo senectud y mortalidad de desarrollo.

Cuando habíamos encontrado estos resultados, no conocíamos ningún mecanismo esencial de la senectud de desarrollo y del envejecimiento acelerado en los pescados de spns1-deficient.

Un cangrejo veteado con (negro) eggs bajo su cola. Haber: S&J Kishi Research Corp.

¿Qué su investigación implicó y cuál eran sus conclusión principales?

Buscábamos recientemente cualquier camino y/o mecanismo represivos contra la deficiencia Spns1 realizando una cierta investigación química. Entonces encontramos el inhibidor y otros inhibidores aprobados por la FDA de la protón-bomba (reductores ácidos gástricos de la v-ATpasa tales como omeprazole; bien conocido como Prilosec) puede suprimir importante los fenotipos de spns1-mutant incluyendo senectud de desarrollo.

Para confirmar los resultados químicos de la investigación, examinamos más lejos si la supresión y la desorganización genéticas de la v-ATpasa pueden ser efectivas mejorar la deficiencia Spns1. Sin embargo, muy intrigantamente pero polémico, en nuestra investigación genética original de los mutantes que mostraron senectud de desarrollo en zebrafish (como se mencionó anteriormente), determinamos la mutación del gen de atp6V0c (uno del gen de la subunidad de la v-ATpasa).

Esto significa que la única desorganización de la v-ATpasa o de Spns1 induce senectud mientras que la desorganización doble combinada pudo ser contraria. Por lo tanto, quisimos generar los pescados del doble-mutante que llevaban el spns1 y genes de atp6V0c en paralelo. Sin embargo, estos genes están en el mismo cromosoma y muy cerca de uno a, y era muy imposible establecer mutante homocigótico del ` doble el' cruzando las dos líneas.

Entonces, decidíamos utilizar el genoma de CRISPR/Cas9-mediated que corregían tecnología para romper el gen de atp6V0c en el mismo cromosoma (alelo) donde estaba ya transformado el gen spns1.

Finalmente, determinamos y generamos el mutante homocigótico doble y demostramos su impacto contrario en senectud y la supervivencia probablemente debido al equilibrio autolysosomal del pH del protón (H+) - importación a través de la v-ATpasa y su exportación vía Spns1.

¿Qué sus conclusión sugieren?

El pH autolysosomal Imbalanced, que puede ser conectado y causativo a la digestión y a la tolerancia intracelulares escasas de la “basura”, podría ser un gatillo de la senectud celular. Por lo tanto, el pH bien-controlado por Spns1 y la v-ATpasa en autolysosome es crítico para el envejecimiento sano.

¿Por qué usted realizó sus experimentos en zebrafish y usted piensa las conclusión sería verdad en seres humanos?

Primero, el zebrafish es un vertebrado y todos los genes determinados en nuestra investigación del mutante, por supuesto, incluyendo spns1 y atp6V0c, fueron conservados en seres humanos.

En segundo lugar, en el modelo del ratón; evolutionarily más cercano a seres humanos, spns1 defectuoso puede inducir los fenotipos prematuros similares del envejecimiento observados en zebrafish.

Tercero, sin embargo, la investigación y la identificación genéticas de tales fenotipos pueden ser las más fáciles y las más rápidas hecha de zebrafish entre otros vertebrados. Por lo tanto, utilizamos zebrafish mientras que el sistema modelo y yo más favorables pensamos que nuestras conclusión serían verdades en seres humanos.

¿Usted lo piensa será posible influenciar el equilibrio entre spns1 y atp6v0ca para abordar enfermedades lysosomal del almacenamiento tales como enfermedad de Pompe y enfermedades degenerativas edad-asociadas?

Creemos tan porque hay varios aspectos y características comunes entre las enfermedades lysosomal del almacenamiento y las enfermedades degenerativas edad-asociadas, particularmente sobre el neurodegeneration y la disfunción metabólica.

¿Cuáles son los pasos siguientes en su investigación?

En nuestra investigación del mutante de los zebrafish, también hemos encontrado mutaciones de algunos otros diversos genes las' que dan lugar a los niveles disminuidos del marcador de la senectud en los embriones y las larvas del mutante. Así, estos mutantes pueden ser originalmente resistentes a la senectud y/o al envejecimiento. Por lo tanto, estamos interesados en cómo estas mutaciones afectan a las funciones (o a las baja-de-funciones) de Spns1 y de la v-ATpasa.

Un cangrejo grande del molde-madre y sus pequeños bebés de la “copia”. Haber: S&J Kishi Research Corp.

¿Qué usted piensa los asimientos futuros para contrarrestar el envejecimiento prematuro?

Nuestro proceso del envejecimiento se puede afectar por los fondos genéticos, pues hemos estado estudiando y publicado ya, pero podría también ser influenciado por los ambientes. Así, una contrarreacción de los fenómenos del envejecimiento se pudo controlar por las fijaciones simbióticas también.

Estoy proyectando hacer tal cría combinatoria y estoy cultivando sistemas con diversos organismos incluyendo zebrafish, otros animales (e.g., cangrejos) y plantas de agua, para investigar sus acciones recíprocas positivas y/o negativas.

Por ejemplo, un cangrejo único, los “cangrejos veteados”, puede reproducirse solamente por las hembras (ningunos varones existen!) que esto significa que hacen la uno mismo-reproducción y todo su descendiente tiene el mismo fondo genético, es decir son copias.

Por lo tanto, los impactos simbióticos y epigenéticos, con otros organismos (es decir, los zebrafish y las plantas de agua), pueden ser controlados y vigilaron más uniformemente fácilmente.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Sobre el Dr. Shuji Kishi

El Dr. Shuji Kishi es profesor adjunto en el The Scripps Research Institute, y el fundador, Presidente y Director General en S&J Kishi Research Corp.

He desempeñado un papel pionero de los efectivoses de los modelos de los zebrafish en el campo de la investigación de la senectud y del envejecimiento. Mi grupo de investigación ha determinado con éxito varias mutaciones de gen para revelar intersecciones nuevas del revelado y de la senectud usando zebrafish.

En Scripps, hemos estado trabajando extensivamente en otras identificaciones nuevos de las funciones de los genes y de los genes sabidos' y de los modificantes (no-canónicos) nuevos de la substancia química para contribuir a la terapéutica de avance para los desordenes humanos degenerativos y dañosos.

Más recientemente, he lanzado fuera en mi propia organización no lucrativa; S&J Kishi Research Corp. para realizar nuestro nuevo proyecto de investigación simbiótico con más otros organismos acuáticos (e.g., cangrejos) descritos arriba.  

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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