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La nuova strategia permette che i ricercatori identifichino i trattamenti potenziali per i livelli alterati di MeCP2

Avendo due volte la quantità normale della proteina MeCP2, una circostanza ha chiamato la sindrome della duplicazione MECP2, causa i disordini neuropsichiatrici progressivi severi che comprendono l'inabilità intellettuale, i disordini di spettro di autismo, la disfunzione del motore ed altre complicazioni mediche. Nei modelli animali, la normalizzazione dei livelli MeCP2 in gran parte ha invertito i problemi neurologici, aprenti la possibilità che un simile approccio potrebbe piombo ai trattamenti per i pazienti con queste circostanze. In un documento pubblicato nella medicina di traduzione di scienza, un gruppo dei ricercatori dall'istituto universitario di Baylor di medicina, gennaio e l'istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan all'ospedale pediatrico del Texas, alla scuola di medicina di Stanford University ed all'università di California, San Francisco ha sviluppato una strategia che li permette di identificare i trattamenti potenziali che riparerebbero i livelli alterati di MeCP2.

“Per funzionare normalmente, il cervello umano richiede la giusta quantità di una serie di proteine, compreso MeCP2,„ ha detto il Dott. corrispondente Huda Zoghbi, professore dell'autore della genetica molecolare ed umana e della pediatria e la neuroscienza a Baylor e Direttore di gennaio ed istituto di ricerca neurologico di Dan Duncan. “Avere due volte la quantità normale di MeCP2, il risultato di avere una copia extra del gene MECP2, causa i disordini neurologici severi. I modelli animali che fanno imitare una copia extra di questo gene lo stato umano e cancellare o neutralizzare il gene extra corregge tutti i sintomi.„

Questi risultati hanno sollevato le speranze che i pazienti dall'un giorno con la sindrome della duplicazione MECP2 potrebbero essere curati normalizzando i livelli di MeCP2.

“MeCP2 non si presta da influenzare dai piccoli prodotti farmaceutici,„ ha detto Zoghbi, che egualmente è un ricercatore al Howard Hughes Medical Institute. “Ma possiamo schermare per altre molecole che regolamentano MeCP2 e potremmo essere influenzati dalle droghe disponibili. Abbiamo messo a fuoco su classe A di molecole, di chinasi e di fosfatasi che potrebbero regolamentare MeCP2.„

Un approccio in due tappe piombo ai risultati incoraggianti

Il primo punto ha consistito di geneticamente modificare una linea cellulare del laboratorio in cui i ricercatori potrebbero riflettere i livelli di MeCP2 fluorescente mentre hanno inibito le molecole che potrebbero partecipare al suo regolamento. Il primo Dott. Laura Lombardi, un ricercatore postdottorale dell'autore nel laboratorio di Zoghbi al Howard Hughes Medical Institute, ha sviluppato questa linea cellulare ed allora usato per inibire sistematicamente uno per uno i quasi 900 geni della fosfatasi e della chinasi di cui l'attività potrebbe potenzialmente essere inibita con le droghe.

“Abbiamo voluto determinare quale di quelle centinaia di geni avrebbero diminuito il livello di MeCP2 una volta inibiti,„ Lombardi ha detto. “Se trovassimo uno di cui l'inibizione avrebbe provocato una riduzione dei livelli MeCP2, quindi cercheremmo una droga che potremmo usare.„

I ricercatori hanno identificato quattro geni che quando livello abbassato inibito MeCP2. Poi, Lombardi ed i suoi colleghi hanno passato verso il punto seguente, difficile come la riduzione di uno o più di questi geni avrebbe pregiudicato i livelli MeCP2 in mouse. Hanno indicato che i mouse che mancano del gene per la chinasi HIPK2 o diminuendo la fosfatasi PP2A avevano fatto diminuire i livelli di MeCP2 nel cervello.

“Questi risultati ci hanno dato la prova del principio che è possibile andare da selezione in una linea cellulare per trovare qualcosa che funzionasse che nel cervello,„ Lombardi ha detto.

Il più interessante, trattando i modelli animali della sindrome della duplicazione MECP2 con le droghe che inibiscono la fosfatasi PP2A era sufficiente parzialmente per salvare alcune delle anomalie del motore nel modello del mouse della malattia.

“Questa strategia permetterebbe che noi troviamo più regolatori di MeCP2,„ Zoghbi ha detto. “Non possiamo contare su appena uno. Se abbiamo vari da scegliere da, possiamo selezionare quei migliori e più sicuri muoverci verso la clinica.„

Oltre MeCP2, ci sono molti altri geni che causano una condizione medica perché sono duplicati o diminuiti. La strategia Zoghbi ed i suoi colleghi usati qui anche possono applicarsi a queste altre circostanze per provare a riparare i livelli normali delle proteine commoventi e possibilmente a diminuire o eliminare i sintomi.