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A estratégia nova permite que os pesquisadores identifiquem tratamentos potenciais para níveis alterados de MeCP2

Tendo duas vezes a quantidade normal da proteína MeCP2, uma circunstância chamou a síndrome da duplicação MECP2, causa as desordens neuropsiquiátricas progressivas severas que incluem a inabilidade intelectual, as desordens do espectro do autismo, a deficiência orgânica do motor e outras complicações médicas. Nos modelos animais, a normalização dos níveis MeCP2 inverteu pela maior parte os problemas neurológicos, abrindo a possibilidade que uma aproximação similar pôde conduzir aos tratamentos para pacientes com estas circunstâncias. Em um papel publicado na medicina Translational da ciência, uma equipe dos pesquisadores da faculdade de Baylor da medicina, o janeiro e o instituto de investigação neurológico de Dan Duncan no hospital de crianças de Texas, na Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford e na Universidade da California, San Francisco desenvolveram uma estratégia que permitisse que identifiquem os tratamentos potenciais que restaurariam níveis alterados de MeCP2.

“Para funcionar normalmente, o cérebro humano exige a quantidade direita de um número de proteínas, incluindo MeCP2,” disse o Dr. correspondente Huda Zoghbi do autor, professor da genética molecular e humana e da pediatria e a neurociência em Baylor e director do janeiro e instituto de investigação neurológico de Dan Duncan. “Ter duas vezes a quantidade normal de MeCP2, o resultado de ter uma cópia extra do gene MECP2, causa desordens neurológicas severas. Os modelos animais que mandam uma cópia extra deste gene imitar a condição humana, e a supressão ou a neutralização do gene extra corrigem todos os sintomas.”

Estes resultados levantaram esperanças que os pacientes de um dia com síndrome da duplicação MECP2 poderiam ser tratados normalizando níveis de MeCP2.

“MeCP2 não se empresta a ser afectado por fármacos pequenos,” disse Zoghbi, que igualmente é um investigador no Howard Hughes Medical Institute. “Mas nós podemos seleccionar para outras moléculas que regulam MeCP2 e pudemos ser afectados por drogas disponíveis. Nós centramo-nos sobre uma classe de moléculas, de quinase e de fosfatase que puderam regular MeCP2.”

Uma aproximação do pas-de-deux conduz aos resultados encorajadores

A primeira etapa consistiu genetically alterar uma linha celular do laboratório em que os pesquisadores poderiam monitorar os níveis de MeCP2 fluorescente enquanto inibiram as moléculas que puderam ser envolvidas em seu regulamento. O primeiro Dr. Laura Lombardi do autor, um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Zoghbi no Howard Hughes Medical Institute, desenvolveu esta linha celular e usado então lhe para inibir sistematicamente um por um os quase 900 genes da quinase e da fosfatase cuja a actividade poderia potencial ser inibida com drogas.

“Nós quisemos determinar qual daquelas centenas de genes reduziriam o nível de MeCP2 quando inibidos,” Lombardi disse. “Se nós encontramos um cuja a inibição conduziria a uma redução dos níveis MeCP2, a seguir nós procuraríamos uma droga que nós poderíamos usar.”

Os pesquisadores identificaram quatro genes do que quando o nível MeCP2 abaixado inibido. Então, Lombardi e seus colegas transportaram-se sobre ao passo seguinte, testando como a redução de uns ou vários destes genes afectaria os níveis MeCP2 nos ratos. Mostraram que os ratos que faltam o gene para a quinase HIPK2 ou reduzindo a fosfatase PP2A tinham diminuído níveis de MeCP2 no cérebro.

“Estes resultados deram-nos a prova do princípio que é possível ir da selecção em uma linha celular encontrar algo que trabalharia que no cérebro,” Lombardi disse.

O mais interessante, tratando os modelos animais da síndrome da duplicação MECP2 com as drogas que inibem a fosfatase PP2A era suficiente para salvar parcialmente algumas das anomalias do motor no modelo do rato da doença.

“Esta estratégia permitiria que nós encontrassem mais reguladores de MeCP2,” Zoghbi disse. “Nós não podemos confiar em apenas um. Se nós temos diversos a escolher de, nós podemos seleccionar melhores e as mais seguros transportar-se à clínica.”

Além de MeCP2, há muitos outros genes que causam um problema médico porque são duplicados ou diminuídos. A estratégia Zoghbi e seus colegas usados aqui igualmente podem ser aplicados a estas outras circunstâncias para tentar restaurar os níveis normais das proteínas afetadas e possivelmente reduzir ou eliminar os sintomas.