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La nueva estrategia permite que los investigadores determinen los tratamientos potenciales para los niveles alterados de MeCP2

Teniendo dos veces la cantidad normal de la proteína MeCP2, una condición llamó síndrome de la duplicación MECP2, causa los desordenes neuropsiquiátricos progresivos severos que incluyen incapacidad intelectual, desordenes del espectro del autismo, la disfunción del motor y otras complicaciones médicas. En los modelos animales, la normalización de los niveles MeCP2 ha invertido en gran parte los problemas neurológicos, abriendo la posibilidad que una aproximación similar pudo llevar a los tratamientos para los pacientes con estas condiciones. En un papel publicado en remedio de translación de la ciencia, las personas de investigadores de la universidad de Baylor del remedio, el enero y el instituto de investigación neurológico de Dan Duncan en el hospital de niños de Tejas, la Facultad de Medicina y la Universidad de California, San Francisco de la Universidad de Stanford ha desarrollado una estrategia que permite que determinen los tratamientos potenciales que restablecerían niveles alterados de MeCP2.

“Para funcionar normalmente, el cerebro humano requiere la cantidad correcta de varias proteínas, incluyendo MeCP2,” dijo al Dr. correspondiente Huda Zoghbi, profesor del autor de la genética molecular y humana y de la pediatría y neurología en Baylor y director del enero e instituto de investigación neurológico de Dan Duncan. “Tener dos veces la cantidad normal de MeCP2, el resultado del tener una copia extra del gen MECP2, causa desordenes neurológicos severos. Los modelos animales que hacen que una copia extra de este gen imite la condición humana, y suprimir o la neutralización del gen extra corrige todos los síntomas.”

Estos resultados aumentaron esperanzas que los pacientes de un día con síndrome de la duplicación MECP2 podrían ser tratados normalizando niveles de MeCP2.

“MeCP2 no se presta que se afectará por los pequeños productos farmacéuticos,” dijo a Zoghbi, que también es investigador en el Howard Hughes Medical Institute. “Solamente podemos revisar para otras moléculas que regulen MeCP2 y puede ser que seamos afectados por las drogas disponibles. Nos centramos en una clase de las moléculas, de las cinasas y de las fosfatasas que pudieron regular MeCP2.”

Una aproximación de dos etapas lleva a los resultados encouraging

El primer paso consistió en genético el modificar de una variedad de células del laboratorio en la cual los investigadores podrían vigilar los niveles de MeCP2 fluorescente mientras que inhibieron las moléculas que se pudieron implicar en su regla. El primer Dr. Laura Lombardi, investigador postdoctoral del autor en el laboratorio de Zoghbi en el Howard Hughes Medical Institute, desarrolló esta variedad de células y entonces utilizado le para inhibir sistemáticamente uno por uno los casi 900 genes de la cinasa y de la fosfatasa cuya actividad se podría potencialmente inhibir con las drogas.

“Quisimos determinar cuáles de esos centenares de genes reducirían el nivel de MeCP2 cuando estaban inhibida,” Lombardi dijo. “Si encontráramos uno cuya inhibición daría lugar a una reducción de los niveles MeCP2, después buscaríamos una droga que podríamos utilizar.”

Los investigadores determinaron cuatro genes que cuando el nivel bajado inhibido MeCP2. Entonces, Lombardi y sus colegas se trasladaron conectado al paso siguiente, probando cómo la reducción de uno o más de estos genes afectaría a los niveles MeCP2 en ratones. Mostraron que los ratones que faltaban el gen para la cinasa HIPK2 o reduciendo la fosfatasa PP2A habían disminuido niveles de MeCP2 en el cerebro.

“Estos resultados nos dieron la prueba del principio a que es posible ir de la investigación en una variedad de células para encontrar algo que trabajaría en que el cerebro,” Lombardi dijo.

Lo más interesante posible, tratando los modelos animales del síndrome de la duplicación MECP2 con las drogas que inhiben la fosfatasa PP2A era suficiente rescatar parcialmente algunas de las anormalidades del motor en el modelo del ratón de la enfermedad.

“Esta estrategia permitiría que encontráramos más reguladores de MeCP2,” Zoghbi dijo. “No podemos confiar en apenas uno. Si tenemos varios a elegir de, podemos seleccionar los mejores y más seguros trasladarse a la clínica.”

Más allá de MeCP2, hay muchos otros genes que causan una dolencia porque se duplican o se disminuyen. La estrategia Zoghbi y sus colegas usados aquí también se pueden aplicar a estas otras condiciones para intentar restablecer los niveles normales de las proteínas afectadas y posiblemente reducir o eliminar los síntomas.