La ricerca rivela la ragione di fondo per dolore intenso in pazienti con le assicelle

La varicella è una malattia infantile tipica. Nella maggior parte dei casi, è benigna ed i sintomi scompaiono nei dieci giorni. Tuttavia, il suo agente causativo, virus di zoster del Varicella (VZV), resti nell'organismo per sempre. In alcuni casi, il virus può essere riattivato anni più successivamente, causando una malattia differente conosciuta come herpes zoster, o le assicelle.

Uno del primo e la maggior parte dei sintomi sgradevoli delle assicelle sono nevralgia, o dolore intenso costante che pregiudica pricipalmente i nervi del torace ma anche del collo, del nervo trigemino nella fronte di taglio e del più lombo-sacrale. Il dolore può essere accompagnato da parestesia (una sensibilità dei perni ed aghi di stampa, formicolare, pungere, itching, intorpidimento, masterizzazione e/o freddo). Lle chiazze cutanee di vescica dolorose si sviluppano spesso.

I meccanismi immuni avviati dal virus quando sono riattivate, cambiante il modo che i neuroni sensoriali funzionano e con conseguente nevralgia erpetico, sono descritti dai ricercatori affiliati con l'università di São Paulo (USP) in un articolo pubblicato nel giornale della neuroscienza. Gli autori dicono che le loro scoperte gettano la base per i trattamenti novelli non solo per combattere il dolore acuto ma anche per impedirla diventare croniche, una circostanza conosciuta come la nevralgia post-erpetico.

La ricerca è stata condotta sotto l'egida del centro per la ricerca sulle malattie infiammatorie (CRID), su uno dei centri della ricerca, dell'innovazione e di diffusione costituiti un fondo per dalle fondamenta di ricerca di São Paulo (FAPESP).

“Il trattamento per la nevralgia erpetico corrente è basato sui corticosteroidi antinfiammatori, che eliminano i sintomi ma può alterare il controllo dell'infezione perché sono immunosoppressori. Alcuni dei nostri risultati suggeriscono che le terapie capaci della didascalia l'atto di un mediatore infiammatorio chiamato TNF [fattore di necrosi tumorale] potrebbero agire più selettivamente ed in modo da potrebbero essere più efficaci,„ hanno detto Thiago Cunha, un professore alla facoltà di medicina del Ribeirão Preto di USP (FMRP) ed al co-author dell'articolo.

Quasi tutti gli esseri umani adulti portano VZV, lui hanno aggiunto. VZV si trova solitamente dormiente nei gangli, cluster dei neuroni sensoriali che aggettano alle parti del corpo differenti. I fattori che ancora completamente non sono capiti ma che certamente comprende una diminuzione nell'immunità piombo alla riattivazione di VZV in qualche gente, causante l'infiammazione dei gangli. Le assicelle pregiudica solitamente la gente oltre 60.

“Fino al virus è trasportato lungo i nervi e le lesioni cutanee compaiono, che richiede tipicamente i cinque - dieci giorni, il solo sintomo delle assicelle è nevralgia. Ciò rende la diagnosi difficile,„ Cunha ha detto.

Uno dei contributi della ricerca realizzata a CRID è la convalida di un modello animale per lo studio dei meccanismi molecolari in questione nella nevralgia erpetico. Poiché VZV non infetta i mouse, gli esperimenti del gruppo di ricerca hanno usato il tipo 1 del virus Herpes simplex (HSV-1), un microrganismo relativo che può causare le lesioni cutanee orali e genitali in esseri umani.

“Le cause HSV-1 fanno soffrire e lesioni cutanee in mouse, producendo una circostanza molto simile alle assicelle,„ Cunha ha detto. “Abbiamo usato questo modello per caratterizzare i meccanismi immuni avviati dal virus nei gangli di root dorsale, che sono trovati accanto al midollo spinale.„

Dopo una serie di in vitro e in vivo sperimenta comprendendo i mouse invariati ed i mouse che geneticamente erano stati modificati per non esprimere determinate molecole che partecipassero alle risposte immunitarie o esprimere le celle fluorescenti dell'elemento tracciante, il gruppo hanno formulato una teoria per spiegare che cosa accade nei gangli quando VZV è riattivato.

I ricercatori ritengono che le celle immuni e particolarmente i macrofagi ed i neutrofili, siano attirati verso il tessuto nervoso e cominciano a rilasciare le citochine (mediatori infiammatori) là in uno sforzo per eliminare l'agente patogeno.

Una di queste citochine è TNF, che lega ad una proteina (tipo 1 del ricevitore di TNF, o a TNFR1) sulle membrane delle celle satelliti, le celle glial che forniscono il potassio ai neuroni circostanti.

L'attivazione TNFR1 dalla citochina diminuisce l'espressione di Kir4.1, una proteina che funge da canale affinchè gli ioni del potassio penetri le celle satelliti.

“Quando il neurone depolarizza [generando un impulso elettrico], il potassio viaggia dall'intracellulare al media extracellulare. Per mantenere un bilanciamento chimico al sito, il potassio in eccesso deve entrare nella cella satellite e questo si presenta tramite canale Kir4.1,„ Cunha ha spiegato.

Tuttavia, gli esperimenti del gruppo suggeriscono che dalla la diminuzione indotta TNF nell'espressione del canale Kir4.1 piombo ad un'accumulazione di potassio intorno al neurone, che poi diventa più eccitabile di dovrebbe essere.

“Il neurone diventa più sensibile a tutto lo stimolo ed il dolore spontaneo può anche accadere. Quindi, non c'è lesioni, ma piuttosto un cambiamento nelle caratteristiche funzionali delle cellule. Nel nostro modello, abbiamo valutato la risposta murina allo stimolo meccanico,„ Cunha ha detto.

La risposta comportamentistica degli animali è stata analizzata facendo uso della prova dei capelli di von Frey, in cui i filamenti di nylon degli spessori differenti sono stampati contro la zampa. Ogni filamento rappresenta una forza nei grammi ed indica la pressione tollerata senza segni di disagio.

“Mentre i mouse sani nel gruppo di controllo hanno cominciato a video il disagio quando la pressione ha raggiunto 1 g, i mouse con la nevralgia hanno agito in tal modo nell'ordine di 0.04-0.08 g,„ Cunha ha detto. “Questo dimostra l'ipersensibilità. Tuttavia, quando abbiamo ripetuto l'esperimento ed abbiamo trattato i mouse con gli anticorpi che hanno neutralizzato TNF, hanno risposto identicamente al gruppo di controllo.„

In un altro esperimento, i mouse modificati per non esprimere TNFR1 video meno dolore una volta infettati dal virus che i mouse invariati.

La ricerca è stata condotta durante la ricerca del PhD del Silva di Jaqueline Raymondi, è stata supportata da una borsa da FAPESP ed è stata sorvegliata da Thiago Cunha e da Fernando de Queiroz Cunha, anche un professore a FMRP-USP.

Nuovo approccio

Secondo Thiago Cunha, i dati nella letteratura scientifica indicano che i pazienti che usano il farmaco anti--TNF per trattare le malattie infiammatorie croniche quale l'artrite reumatoide sono meno probabili sviluppare la nevralgia post-erpetico.

“Questo era uno dei fattori quello piombo noi sospettare che TNF ha svolto un ruolo chiave nella genesi di dolore,„ ha detto.

Verificando questa classe di droghe che nel trattamento delle assicelle, i ricercatori inoltre vedono una possibilità di studio delle molecole che modulano il canale Kir4.1.

“Una droga che fa indirettamente questa modulazione, agendo sui ricevitori di GABA B, è già sul servizio. Ha chiamato baclofen e pricipalmente è usata come antispastico. È un'alternativa degno provare,„ Cunha ha detto.