A Pesquisa pode conduzir ao primeiro-nunca tratamento farmacológico para a doença genética rara do osso

Os Cientistas no Hospital de Crianças de Philadelphfia (CHOP) relatam que um candidato da droga que obstrua sinais anormais da proteína pode conduzir ao primeiro tratamento farmacológico para exostoses múltiplas hereditárias (HME), uma doença genética pediatra rara. HME causa as conseqüências múltiplas, desabilitando do osso (chamadas exostoses ou osteochondromas) e deformidades esqueletais, e tais drogas poderiam potencial poupar pacientes a perspectiva de cirurgias numerosas, às vezes difíceis da infância, ao igualmente reduzir seu risco de cancro.

“Não há nenhum tratamento actual da droga para HME, em que numeroso, doloroso e desfigurando osteochondromas forme durante todo o esqueleto nas crianças e nos adolescentes, girando às vezes maligno,” disse o líder Maurizio Pacifici, PhD, um biólogo desenvolvente e director do estudo da Pesquisa Ortopédica na COSTELETA. “Em um estudo do prova--princípio, nós mostramos que um composto deobstrução para estes tumores nos modelos animais da doença. Essas drogas compostas ou similares que obstruem o mesmo caminho biológico podiam assim transformar-se o primeiro-nunca tratamento farmacológico para HME.”

A pesquisa apareceu 26 de abril de 2017 na Genética de PLOS.

As mutações genéticas em HME interrompem as enzimas EXT1 e EXT2, causando uma deficiência do sulfato do heparan (HS), produzida normalmente por estas enzimas. Esta deficiência do HS, por sua vez, conduz aos sinais biológicos excessivos que resultado na formação de osteochondromas múltiplos em placas do crescimento durante todo o esqueleto de uma criança. Quando estes crescimentos tumorous forem inicialmente benignos (noncancerous), ainda causam o atraso de crescimento, deformidades esqueletais e a dor crônica, e podem usurpar nos nervos e nos músculos, danificando o movimento.

HME-; osteochondromas- múltiplo igualmente (MO) chamado; é raro, ocorrendo em aproximadamente 1 em 50.000 indivíduos, e quando variar na severidade, exigir frequentemente cirurgias numerosas durante a infância. “Pela idade 18, um paciente pode precisar de submeter-se a 40 a 50 cirurgias, e alguns tumores podem permanecer inacessíveis à cirurgia,” disse Pacifici. Além, os osteochondromas transformam em chondrosarcomas malignos em 1 a 5 por cento dos pacientes que são resistentes às terapias actuais, cancro risco de vida assim tornando-se.

Osteochondromas era pensamento longo a originar em placas do crescimento, as estruturas da cartilagem que alongam os ossos nas crianças e nos adolescentes. Em 2013, Pacifici e os colegas relataram aquele pelo contrário, os osteochondromas elevaram das pilhas da haste e do ancestral em um tecido diferente perto das placas do crescimento, chamadas o perichondrium.

No mesmo estudo, a equipe relatou pela primeira vez que os osteochondromas estiveram ligados a, e causado provavelmente perto, actividade excessiva da sinalização do caminho morfogenético da proteína (BMP) do osso. O caminho do BMP regula tipicamente o osso e a cartilagem para tornar-se normalmente, mas o grupo de Pacifici encontrou que a deficiência do HS conduziu directamente à sinalização excessiva do BMP e daqui, formação do osteochondroma.

Nos 2017 novos estude, os estudos animais da equipe demonstraram aquele que obstrui a sinalização excessiva do BMP com uma droga chamada formação inibida LDN-193189 do osteochondroma nos modelos do rato que levam mutações do EXT e desenvolvem HME/MO. “Nosso estudo é o primeiro para demonstrar que um tratamento droga-baseado pode inibir a formação do tumor em HME, e faz assim em cada local afetado, incluindo os ossos longos, reforços e base craniana,” disse Pacifici.

Este estudo ensambla com pesquisa relativa de Pacifici em uma outra doença genética rara do osso chamada progressiva dos ossificans do fibrodysplasia (FOP). A ALMOFADINHA é caracterizada igualmente pela formação agressiva de cartilagem e de osso extraskeletal. É severa, aleijar, untreatable e finalmente, frequentemente fatal. Embora a ALMOFADINHA resulte de uma mutação em um gene diferente dos genes responsáveis para HME, as mutações na sinalização superior do BMP do resultado de ambas as doenças.

Baseado em estudos animais extensivos por Pacifici e em colegas na Universidade da Pensilvânia, os Fármacos de Clementia estão testando actualmente o palovarotene da droga em um ensaio clínico da fase 2 de pacientes com ALMOFADINHA. A acção de Palovarotene inclui a inibição do caminho da sinalização do BMP. “Se o palovarotene cumpre sua promessa na ALMOFADINHA e impede a formação extraskeletal da cartilagem e do osso, deve igualmente poder impedir a formação de osteochondromas em HME, assim representando o primeiro tratamento da droga para crianças e adultos com esta doença debilitante também,” disse Pacifici.

Source: http://www.chop.edu/news/research-may-lead-first-drug-treatment-disabling-bone-disease