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Los científicos de TSRI encuentran la nueva aproximación para reprogramar las células adultas ordinarias en IPSCs

Los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han encontrado una nueva aproximación a la “reprogramación” de células adultas ordinarias en las células madres.

En un estudio publicado hoy en un papel en línea anticipado en biotecnología de la naturaleza, los científicos de TSRI revisaron una biblioteca de 100 millones de anticuerpos y encontraron varios que pueden ayudar a reprogramar las células semejantes a la piel maduras en las células madres conocidas como células madres pluripotent inducidas (IPSCs).

La fabricación de IPSCs de tipos más maduros de células implica normalmente las inserciones de cuatro genes del factor de la transcripción en la DNA de esas células. Los anticuerpos determinados por los científicos se pueden aplicar a las células maduras--donde atan a las proteínas en la superficie de la célula--como reemplazo para tres de las gen-inserciones estándar del factor de la transcripción.

“Este resultado sugiere que puede ser que poder final hacer IPSCs sin poner cualquier cosa en el núcleo de célula, que potencialmente significa que estas células madres tendrán menos mutaciones y mejores propiedades totales,” dijo el estudio autor Kristin mayor Baldwin, profesor adjunto en el departamento de TSRI de la neurología.

IPSCs se puede hacer de las propias células de los pacientes, y tiene una multitud de aplicaciones potenciales en terapias celulares y la regeneración personalizadas del órgano. Sin embargo, no se ha observado ningunas de las aplicaciones clínicas previstas de IPSCs todavía, en parte debido a los riesgos implicados en la fabricación de ellos.

El procedimiento estándar de la inducción de IPSC, desarrollado hace una década y conocido como OSKM, implica la inserción en las células adultas de los genes para cuatro proteínas del factor de la transcripción: Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc. Con estos genes adicionales y activos, las proteínas del factor de la transcripción que codifican se producen y a su vez reprograman las células para convertirse en IPSCs.

Un problema con este procedimiento es que las acciones de la inserción o la superproducción virales de los factores de reprogramación nucleares pueden dañar la DNA de la célula de una manera que gire la célula cacerígena. Otro es que esta reprogramación nuclear rinde típicamente una colección de IPSCs con las propiedades variables. “Esta variabilidad puede ser un problema incluso cuando estamos utilizando IPSCs en el laboratorio para estudiar enfermedades,” Baldwin dijo.

En cambio, durante el revelado animal ordinario, la identidad de la célula es alterada por las señales moleculares que vienen hacia adentro desde fuera de la célula e inducen cambios en actividad de gen, sin ningunas inserciones aventuradas de la DNA. Para encontrar caminos naturales tenga gusto de éstos--a través de qué células ordinarias se podrían girar en IPSCs--Baldwin y su laboratorio combinaron hacia arriba con el laboratorio de TSRI de Richard Lerner, el profesor de Lita Annenberg Hazen de la inmunoquímica. Lerner ha ayudado al pionero el revelado y la investigación de las bibliotecas grandes de los anticuerpos humanos para encontrar las nuevas drogas anticuerpo-basadas y las antenas científicas.

En este caso, las personas, incluyendo el estudiante de tercer ciclo Joel W. Blanchard y el socio de investigación postdoctoral Jia Xie, que eran autores importantes, fijaron una biblioteca de cerca de 100 millones de anticuerpos distintos y la utilizaron para encontrar cualquiera que podría substituir para los factores de la transcripción de OSKM.

En un equipo de experimentos inicial, los investigadores intentaron determinar los anticuerpos que pueden reemplazar Sox2 y el c-Myc. Establecieron una población grande de células del fibroblasto del ratón--de uso frecuente para hacer IPSCs en experimentos--e insertado los genes para los otros factores de dos transcripciones, Oct4 y Klf4. Agregaron después su biblioteca enorme de los genes del anticuerpo a la población de células, tales que cada célula terminó encima de contener los genes para uno o más de los anticuerpos.

Los científicos podrían entonces observar cuáles de las células comenzaron a formar a colonias de célula madre--indicando que uno de los anticuerpos producidos por esas células había reemplazado con éxito las funciones de Sox2 y del c-Myc y había accionado el interruptor en identidad de la célula. La secuencia de la DNA de estas células permitió que los investigadores determinaran los anticuerpos responsables.

De esta manera, las personas de TSRI descubrieron dos anticuerpos que se pueden substituir para Sox2 y el c-Myc, y en un equipo similar de pruebas encontraron dos anticuerpos que pueden reemplazar un tercer factor de la transcripción, Oct4. Los científicos mostraron que en vez de insertar estos genes del factor de la transcripción podrían suministrar simple los anticuerpos a las células del fibroblasto en cultura.

En este estudio inicial, los científicos no podían encontrar los anticuerpos que reemplazan la función del cuarto factor de la transcripción de OSKM, Klf4. Sin embargo, Baldwin cuenta con que con una investigación más extensa ella y sus colegas encuentren eventual los reemplazos del anticuerpo para Klf4 también. “Aquél que pienso va a tardarnos algunos más años para imaginar,” ella dijo.

La aproximación de la anticuerpo-investigación en principio permite que los científicos no sólo encuentren los anticuerpos que pueden reemplazar factores de la transcripción de OSKM, pero también que estudien los caminos naturales de la transmisión de señales con los cuales estos anticuerpos trabajan.

En una prueba de este principio, los científicos encontraron que uno de los lazos de los anticuerpos de Sox2-replacing a una proteína en la membrana celular llamó Basp1. Esta acción obligatoria ciega actividad normal de Basp1 y quita así las restricciones en WT1, una proteína del factor de la transcripción que trabaje en el núcleo de célula. WT1, soltado, entonces altera la actividad de genes múltiples, final incluyendo Sox2, para ascender el estado de la célula madre usando una diversa orden de acciones que al usar la original que reprograma factores.

WT1 (el tumor de Wilms 1) se sobreproduce en algunos cánceres y se considera un oncogene. Ese hecho destaca un valor adicional de tales estudios: para ayudar a científicos a entender el lazo entre el revelado de la célula cancerosa y el estado de la célula madre.

Los investigadores de TSRI ahora proyectan estudios más grandes, más complejos de la anticuerpo-investigación usando las células humanas bastante que las células del ratón.