De onderzoekers MGH identificeren potentiële strategie om doeltreffendheid van angiogeneseinhibitors te verbeteren

Een onderzoeksteam van het Ziekenhuis (MGH) van Massachusetts Algemeen heeft een potentiële strategie geïdentificeerd om de doeltreffendheid van angiogeneseinhibitors, drugs te verbeteren die helpen kanker bestrijden door de vorming van nieuw bloedvat te blokkeren. In een follow-up aan een vroeger op het jaar gepubliceerde studie die ontdekte hoe de anti-angiogenesebehandeling zich in de immune reactie tegen colorectal kanker kan mengen, beschrijft het team nu een andere weg die een immunosuppressive tumormicromilieu veroorzaakt, die met een FDA-approved drug kan worden geblokkeerd.

„Blokkeren VEGF die - het belangrijkste doel van goedgekeurde anti-angiogenesedrugs signaleren - heeft significant maar beperkt overlevingsvoordeel voor colorectal kankerpatiënten getoond, wegens de ontwikkeling van weerstand,“ verklaart Dai Fukumura, M.D., Doctoraat, afgevaardigdedirecteur van Edwin L. Steele Laboratories voor de Biologie van de Tumor in het Ministerie MGH van de Oncologie van de Straling en mede-hogere auteur van de huidige studie, die in de online Vroege Uitgave PNAS is gepubliceerd. „Door een eerder onbekend mechanisme van weerstand tegen anti-angiogenic therapie te onthullen, onze bevindingen een snel vertaalbare strategie verstrekken aan het verbeteren van behandelingsresultaten.“

In hun vroegere studie die in het Dagboek van Klinisch Onderzoek wordt gepubliceerd, vonden de onderzoekers dat de behandeling van de angiogeneseinhibitor tot de accumulatie van bepaalde ingeboren immune cellen - monocytes en neutrophils - in het tumormicromilieu leidde. De vroege infiltratie van een specifieke ondergroep van cellen, genoemd niet-klassieke monocytes, veroorzaakte de migratie van neutrophils en de uitdrukking van factoren die de proliferatie en de functie van de cellen van T remmen, die de anti-tumor immune reactie blokkeren.

Terwijl een benadering van de gentherapie van het blokkeren van de immunosuppressive weg die in de studie JCI wordt geïdentificeerd behandeling in een muismodel van colorectal kanker verbeterde, geen drug die dat de weg nu verkrijgbaar is, ertoe brengend het team MGH om naar alternatieven te zoeken richten. Een studie van 2009 van leden van het zelfde team had dat de uitdrukking van een receptormolecule CXCR4 en de molecule riep het bindt aan, CXCL12 geconstateerd, was gestegen in tumorbiopsieën van rectale kankerpatiënten die met therapie anti-VEGF worden behandeld. Aangezien de weg CXCR4/CXCL12 gekend is om immune cellen, met inbegrip van gemeenschappelijkere klassieke monocytes te regelen, onderzocht het team zijn potentiële rol in de verordening van niet-klassieke monocytes.

Na het bevestigen dat de therapie anti-VEGF uitdrukking van CXCR4 en CXCL12 in muismodellen van colorectal kanker verhoogde, testte het team de gevolgen van het gebruiken van een FDA-approved inhibitor CXCR4 genoemd AMD3100 of plerixafor om de weg te blokkeren. Zij vonden dat de toevoeging van AMD3100 beduidend de gevolgen van therapie anti-VEGF verbeterde en de anti-VEGF-veroorzaakte vermindering van de cellen van T verminderde. CXCR4 werd gevonden om hoofdzakelijk op monocytes en neutrophils in het tumormicromilieu worden uitgedrukt, en het blokkeren van de weg met AMD3100 verminderde de infiltratie van immunosuppressive niet-klassieke monocytes en neutrophils, die behandelingsdoeltreffendheid verbeteren.

„Wij voorzien dat deze nieuwe bevindingen op de immunosuppressive rol van niet-klassieke monocytes in colorectal kanker follow-upstudies in andere soorten kanker zullen teweegbrengen, evenals in ontstekingsziekten, die tot de ontwikkeling van veelvoudige therapeutische regimes leiden,“ zeggen Fukumura, een verwante professor van de Oncologie van de Straling op de Medische School van Harvard (HMS).

Rakesh K. Jain, Doctoraat - directeur van de Laboratoria Steele, de Professor van Cook van de Oncologie van de Straling (de Biologie van de Tumor) bij HMS, en mede-hogere auteur van het Pnas- document - voegt, „toe Terwijl AMD3100 de behandeling afgeschafte anti-VEGF-veroorzaakte ingeboren immune celaccumulatie, het geen basisniveaus van deze belangrijke cellen beïnvloedde, wat steunt het gunstige veiligheidsprofiel van deze agent en klinische vertaling zou moeten vergemakkelijken.“

Bron: http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2147

Advertisement