Les chercheurs de MGH recensent la stratégie potentielle pour améliorer l'efficacité des inhibiteurs d'angiogenèse

Une équipe de recherche (MGH) de Massachusetts General Hospital a recensé une stratégie potentielle pour améliorer l'efficacité des inhibiteurs d'angiogenèse, les médicaments qui aident à combattre le cancer en bloquant la formation des vaisseaux sanguins neufs. Dans une revue à une étude a publié plus tôt cette année que découvert comment la demande de règlement d'anti-angiogenèse peut gêner la réaction immunitaire contre le cancer colorectal, l'équipe décrit maintenant une autre voie qui induit un micro-environnement immunodépresseur de tumeur, un qui peut être bloqué avec du médicament Approuvé par le FDA.

Le « Blocage de la signalisation de VEGF - l'objectif principal des médicaments approuvés d'anti-angiogenèse - a affiché l'avantage significatif mais limité de survie pour des patients de cancer colorectal, dû au développement de la résistance, » explique Dai Fukumura, DM, PhD, directeur adjoint d'Edwin L. Steele Laboratories pour la Biologie de Tumeur dans le Service de MGH de l'Oncologie de Radiothérapie et l'auteur de Co-sénior de l'étude actuelle, qui a été publiée dans l'Édition Précoce en ligne de PNAS. « En dévoilant un mécanisme précédemment inconnu de résistance au traitement anti-angiogénique, nos découvertes fournissent une stratégie rapidement traduisible à augmenter des résultats de demande de règlement. »

Dans leur étude plus précoce publiée au Tourillon de l'Investigation Clinique, les chercheurs ont constaté que la demande de règlement d'inhibiteur d'angiogenèse a mené à l'accumulation de certaines cellules immunitaires innées - des monocytes et des neutrophiles - dans le micro-environnement de tumeur. La première infiltration d'un sous-ensemble particulier de cellules, de monocytes non-classiques, induits appelés le transfert des neutrophiles et l'expression des facteurs qui empêchent la prolifération et le fonctionnement des cellules de T, bloquant la réaction immunitaire antitumorale.

Tandis Qu'un élan de thérapie génique à bloquer la voie immunodépressrice recensée dans l'étude de JCI améliorait la demande de règlement dans un modèle de souris de cancer colorectal, aucun médicament visant cette voie n'est actuellement disponible, aboutissant l'équipe de MGH à rechercher des solutions de rechange. Une étude 2009 des membres de la même équipe avait constaté qu'expression d'une molécule CXCR4 appelé de récepteur et de la molécule qu'elle grippe à, CXCL12, ont été augmentées dans des biopsies de tumeur des patients de cancer du rectum soignés avec l'anti-VEGF traitement. Puisque la voie CXCR4/CXCL12 est connue pour régler les cellules immunitaires, y compris les monocytes classiques plus communs, l'équipe ont exploré son rôle potentiel dans le règlement des monocytes non-classiques.

Après confirmation que l'anti-VEGF expression accrue de traitement de CXCR4 et de CXCL12 dans des modèles de souris de cancer colorectal, l'équipe a testé les effets d'employer CXCR4 un inhibiteur Approuvé par le FDA AMD3100 appelé ou le plerixafor pour bloquer la voie. Ils ont constaté que l'ajout d'AMD3100 sensiblement amélioré les effets du l'anti-VEGF traitement et allégés la réduction anti-VEGF-induite en cellules de T. CXCR4 s'est avéré pour être exprimé principalement sur des monocytes et des neutrophiles micro-environnement de tumeur, et en bloquant la voie avec AMD3100 réduit l'infiltration des monocytes non-classiques immunodépresseurs et des neutrophiles, améliorant l'efficacité de demande de règlement.

« Nous anticipons que ces découvertes nouvelles sur le rôle immunodépresseur des monocytes non-classiques dans le cancer colorectal déclencheront des études complémentaires complémentaires dans d'autres types de cancer, ainsi que dans les maladies inflammatoires, menant au développement des régimes thérapeutiques multiples, » dit Fukumura, un professeur agrégé de l'Oncologie de Radiothérapie à la Faculté de Médecine de Harvard (HMS).

Rakesh K. Jain, PhD - directeur des Laboratoires de Steele, le Professeur de Cuisinier de l'Oncologie de Radiothérapie (Biologie de Tumeur) à la VOIE HMP, et à l'auteur de Co-sénior du papier de PNAS - ajoute, « Tandis Que la demande de règlement AMD3100 supprimait l'accumulation innée anti-VEGF-induite de cellule immunitaire, il n'a pas affecté des niveaux de la base de ces cellules importantes, qui supporte le profil de sécurité favorable de cet agent et devrait faciliter la traduction clinique. »

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