Os pesquisadores de MGH identificam a estratégia potencial para melhorar a eficácia de inibidores da angiogênese

Uma equipa de investigação do Hospital Geral (MGH) de Massachusetts identificou uma estratégia potencial para melhorar a eficácia de inibidores da angiogênese, as drogas que ajudam a lutar o cancro obstruindo a formação de vasos sanguíneos novos. Em uma continuação a um estudo publicou no começo desse ano que descoberto como o tratamento da anti-angiogênese pode interferir com a resposta imune contra o cancro colorectal, a equipe descreve agora um outro caminho que induzisse um microambiente immunosuppressive do tumor, um que pode ser obstruído com uma droga Aprovado pelo FDA.

“Obstruir a sinalização de VEGF - o alvo principal de drogas aprovadas da anti-angiogênese - mostrou o benefício significativo mas limitado da sobrevivência para pacientes que sofre de cancro colorectal, devido à revelação da resistência,” explica Dai Fukumura, DM, PhD, director-adjunto do Edwin L. Steele Laboratório para a Biologia do Tumor no Departamento de MGH da Oncologia da Radiação e autor co-superior do estudo actual, que foi publicado na Edição Adiantada em linha de PNAS. “Revelando um mecanismo previamente desconhecido da resistência à terapia anti-angiogenic, nossos resultados fornecem uma estratégia ràpida translatable a aumentar resultados do tratamento.”

Em seu estudo mais adiantado publicado no Jornal da Investigação Clínica, os pesquisadores encontraram que o tratamento do inibidor da angiogênese conduziu à acumulação de determinadas pilhas imunes inatas - monocytes e neutrófilo - no microambiente do tumor. A infiltração adiantada de um subconjunto específico das pilhas, chamado monocytes não-clássicos, induzidos a migração dos neutrófilo e a expressão dos factores que inibem a proliferação e a função de pilhas de T, obstruindo a resposta imune antitumorosa.

Quando uma aproximação da terapia genética a obstruir o caminho immunosuppressive identificado no estudo de JCI melhorou o tratamento em um modelo do rato do cancro colorectal, nenhuma droga que visa esse caminho está actualmente disponível, conduzindo a equipe de MGH procurarar por alternativas. Um estudo 2009 dos membros da mesma equipe tinha encontrado que a expressão de uma molécula do receptor chamou CXCR4 e a molécula que liga a, CXCL12, foi aumentado em biópsias do tumor das pacientes que sofre de cancro retais tratadas com a anti-VEGF terapia. Desde Que o caminho CXCR4/CXCL12 é sabido para regular as pilhas imunes, incluindo os monocytes clássicos mais comuns, a equipe explorou seu papel potencial no regulamento de monocytes não-clássicos.

Após ter confirmado que a anti-VEGF terapia aumentou a expressão de CXCR4 e de CXCL12 em modelos do rato do cancro colorectal, a equipe testou os efeitos de usar um inibidor CXCR4 Aprovado pelo FDA chamado AMD3100 ou plerixafor para obstruir o caminho. Encontraram que a adição de AMD3100 aumentou significativamente os efeitos da anti-VEGF terapia e aliviaram a redução anti-VEGF-induzida em pilhas de T. CXCR4 foi encontrado para ser expressado primeiramente em monocytes e em neutrófilo no microambiente do tumor, e obstruir o caminho com AMD3100 reduziu a infiltração de monocytes e de neutrófilo não-clássicos immunosuppressive, melhorando a eficácia do tratamento.

“Nós antecipamos que estes resultados novos no papel immunosuppressive de monocytes não-clássicos no cancro colorectal provocarão estudos complementares em outros tipos de cancro, assim como nas doenças inflamatórios, conduzindo à revelação de regimes terapêuticos múltiplos,” diz Fukumura, um professor adjunto da Oncologia da Radiação na Faculdade de Medicina de Harvard (HMS).

Rakesh K. Jain, PhD - director dos Laboratórios de Steele, Professor do Cozinheiro da Oncologia da Radiação (Biologia do Tumor) no HMS, e autor co-superior do papel de PNAS - adiciona, “Quando o tratamento AMD3100 abulido anti-VEGF-induziu a acumulação inata da pilha imune, ele não afectou níveis básicos destas pilhas importantes, que apoia o perfil de segurança favorável deste agente e deve facilitar a tradução clínica.”

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