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A descoberta revela o papel novo para a degradação segundo estômago-associada endoplasmic

A descoberta de uma poça da urina do rato parece como um momento científico estranho de “Eureka”.

Contudo, para uma equipe dos pesquisadores, que é exactamente o que conduziu a uma descoberta nova.

Os resultados dos pesquisadores podem aumentar a compreensão de como nossos corpos equilibram o índice de água - 50 a 60 por cento de nosso peso. Pode igualmente conduzir para melhorar a compreensão de doenças hormona-relacionadas pode causar as circunstâncias que variam do diabetes à obesidade.

Partindo dessa correcção de programa da maca anormalmente molhada da gaiola, os pesquisadores seguiram a causa toda a maneira em pilhas de nervo minúsculas nas glândulas pituitárias de seus ratos da pesquisa.

Os indícios e experimentam conduziram-nos nas dobras do segundo estômago endoplasmic ou do ER, porque chamou - uma estrutura microscópica dentro de cada pilha que você pôde recordar da turma de Biologia.

O ER é a última parada para muitos itens que as pilhas mandam no mundo. Se você pensa de uma pilha pituitária da glândula como uma fábrica da hormona, a seguir o ER é o departamento do controle da qualidade e o departamento de empacotamento e de envio para aquelas hormonas.

A descoberta da equipe mostra que a máquina do controle da qualidade do ER faz mais do que apenas mantem a pilha de enviar bens deficientemente feitos, destruindo produtos ruins antes que danifiquem.

Mostram que, além, a maquinaria do ER fornece um espaço seguro para que a pilha ponha toques finais em seus produtos, mantendo ruins da aglutinação junto com bons.

Se este espaço seguro falha, mostram, a hormona conhecida como o vasopressin não podem fazer um trabalho chave: ajudando o corpo a equilibrar seus níveis de água recuperando a água da urina.

Que pôde um ver em um rato que deixasse demasiada água ir em sua urina? Talvez uma gaiola raramente molhada do rato.

O professor Ling Qi da fisiologia da Universidade do Michigan, Ph.D., explica que os resultados, publicados no jornal da investigação clínica, ilustram um papel novo para um processo chamado degradação segundo estômago-associada endoplasmic ou ERAD.

“Nós conhecemo-lo que os eventos críticos que regulam níveis de hormona no corpo acontecem no ER,” dizemos. “Nós demonstramos que a maquinaria dos controles que do processo de ERAD o nível de hormonas se liberou das pilhas e do balanço de água sistemático desse modo de controlo.”

Um papel novo para ERAD

ERAD estêve sabido já para jogar um papel chave em identificar produtos ruim-feitos, tais como proteínas misfolded, e quebra delas para baixo antes que possam sair da pilha.

De facto, muitas doenças genéticas podem ser resultadas de oprimir a maquinaria com o demasiados transformados, proteínas misfolded de ERAD. Mesmo durante a produção normal da proteína, algumas cópias ruins obtêm feitas e dobram-se impròpria. O U-M começou uma iniciativa da doença da dobradura de proteína estudar todas estas edições.

Mas a equipe de Qi, companheiros pos-doctoral Guojun Shi, Ph.D., e Geun Hyang Kim, Ph.D., e aluno de licenciatura Diane Somlo, agora uma estudante de Medicina da Universidade de Yale, e colegas de todo o mundo, mostra que ERAD pode fazer mais.

Seu estudo centra-se em torno do proAVP, de um “prohormone” ou do precursor da hormona chamada arginina-vasopressin, ou igualmente do vasopressin ou da hormona antidiurética às vezes chamada.

Tinham expor realmente para estudar que papel uma outra molécula, chamada Sel1L, joga em organismos vivos. Não esperaram que Sel1L era importante para o balanço de água e a capacidade do proAVP deixar pilhas. Assim, produziram um rato equipado com um mecanismo genético droga-sensível que permitisse que desligassem a produção de Sel1L.

Quando pararam a produção de Sel1L, os ratos começaram beber muito mais a água e produzir a urina aquosa, espelhando os sintomas vistos nos povos com uma desordem rara da hormona conhecida como o insipidus do diabetes.

A doença humana, que ocorre em aproximadamente 1 em cada 25.000 povos, foi sabida para ser causada por uma falta do vasopressin, ou pela capacidade diminuída dos rins responder-lhe.

Com a pesquisa cuidadosa, a equipe mostrou que quando ERAD não aconteceu normalmente, as moléculas misfolded do proAVP não obtiveram canceladas, e formaram agregados, ou grupos, com as moléculas normais do proAVP. Isso significou que a hormona normal não poderia o obter onde necessário ir.

“O que é realmente fascinante é esse ERAD parece controlar a secreção de AVP degradando proteínas misfolded, e permitindo que boas vão,” diz Qi. “Sem ERAD, ruins anexam aos bons que ficam então no ER. Isto sugere que o insipidus central do diabetes possa se tornar devido aos problemas com controle da qualidade no ER.”

Os pesquisadores suspeitam que o nível de água no corpo pode mesmo actuar enquanto um laço de feedback para provocar a produção de mais máquina de ERAD. Mas se a maquinaria de ERAD é quebrada, esse prohormone extra poderia apagar acima dos trabalhos mais.

Tomados junto, os resultados sugerem que os esforços para impulsionar a função de ERAD poderiam ajudar a dobradura e o transporte normais do prohormone a ir mais lisamente.

As drogas talvez visadas poderiam ser encontradas para realizar esta, dizem Qi, embora aquele poderia ser anos afastado.

De “a dobradura proteína é crítica na patogénese de muitas doenças,” diz. “Isto mostra como importante o processo de ERAD está nesse processo. Se a resposta do esforço do ER é um alarme de incêndio, ERAD é os sapadores-bombeiros que põem para fora os incêndios e que impedem que espalhem à casa seguinte.”