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Les scientifiques découvrent la cause non-génétique neuve de la résistance aux traitements anticancéreux

Le cetuximab et le panitumumab anticancéreux visés de traitements sont les soutiens principaux de la demande de règlement pour le cancer colorectal avancé, la deuxième principale cause des morts liées au cancer aux Etats-Unis. Cependant, beaucoup de patients ont des tumeurs avec les mutations génétiques qui les rendent résistantes à ces anticorps monoclonaux anti-épidermiques (EGFR) de récepteur du facteur de croissance, ou les cancers développent la résistance pendant la demande de règlement. Les chercheurs recherchant à comprendre des mécanismes de qualité intrinsèque et de résistance acquise se sont concentrés sur des mutations géniques, telles que des mutations de commande dans l'oncogene KRAS.

Maintenant, les chercheurs de Vanderbilt ont découvert une cause non-génétique nouvelle de résistance au cetuximab. Leurs découvertes, 16 octobre rapporté en médicament de nature, proposent une stratégie pour surmonter cette résistance.

« Il tri comme nous avons tous qui examinent sous le goujon léger - de nous regardons des gènes, et nous trouvons des mutations, » a dit Jr. de Robert Coffey, M.D., professeur d'Ingram de cancérologie et d'auteur supérieur de l'étude actuelle. « Ce qui nous avons trouvé est qu'il y a une autre forme de résistance. Il n'est pas dû aux mutations en gènes ; c'est un mode épigénétique de résistance au médicament. »

Coffey et ses collègues ont employé un système à trois dimensions de culture cellulaire qu'ils se sont développés pour élever les cellules de cancer du côlon, qui étaient au commencement sensibles au cetuximab. Après quatre mois d'exposition de cetuximab, les colonies des cellules résistantes se sont développées dans le système de culture.

Les chercheurs ont évalué les cellules pour des mutations géniques liées à la résistance de cetuximab, mais ils n'en ont pas trouvé.

« Une fois que nous avions exclu toutes les origines génétiques connues de résistance, nous avons figuré que quelque chose intéressante se produisait, et cela nous a aboutis à creuser plus profond, » a indiqué Coffey, qui est également professeur de médecine et cellule et biologie du développement et directeur du centre épithélial de biologie.

Les chercheurs ont trouvé l'expression accrue du long ARN MIR100HG appelé d'un non-codage, qui renferme deux microRNAs, miR-100 et miR-125b, qui ont également eu l'expression accrue. Le long non-codage RNAs et les microRNAs sont transcrits du génome juste comme des gènes, mais ils ne codent pas des protéines. Au lieu de cela, ces pièces d'ARN combinent des procédés épigénétiques complexes pour régler l'expression du gène.

Coffey et ses collègues ont découvert que miR-100 et miR-125b ont collectivement supprimé l'expression de cinq gènes différents qui sont les régulateurs négatifs de la voie de signalisation de Wnt. Retirer ces « freins » a eu comme conséquence la signalisation accrue de Wnt, qui est connue pour introduire la prolifération cellulaire.

Quand la signalisation de Wnt bloquée par chercheurs utilisant les inhibiteurs génétiques et pharmacologiques, ils pouvaient remettre la réactivité au cetuximab en cellules de cancer du côlon cultivées et dans des tumeurs côlorectales chez les souris.

Les chercheurs ont également examiné des échantillons de tumeur provenant des patients présentant le cancer colorectal qui a reçu le traitement de cetuximab et a développé la résistance à elle. Ils ont trouvé MIR100HG, miR-100 et miR-125b accrus dans six sur 10 patients. Les tumeurs de deux des six patients ont également eu des mutations génétiques. « Nous avons constaté que les mécanismes génétiques et épigénétiques de résistance peuvent Co-se produire, » Coffey avons dit.

De plus, les mêmes mécanismes épigénétiques étaient présents dans d'autres lignées cellulaires de cancer du côlon et dans des lignées cellulaires de cancer de la tête et du cou avec la qualité intrinsèque et la résistance acquise.

Les découvertes proposent que le règlement épigénétique d'augmenter la signalisation de Wnt puisse être une utilisation de cellules cancéreuses de mécanisme de général de surmonter le blocus thérapeutique de la signalisation d'EGFR.

Pour les patients qui sont habilités au cetuximab (elles ne sont pas déjà résistantes à cause des mutations génétiques connues), il pourrait être intéressant d'évaluer l'expression de MIR100HG et si elle a élevé, pour bloquer la signalisation de Wnt, Coffey a dit.

« En ce moment il n'y a pas les médicaments grands procurables pour bloquer la signalisation de Wnt, mais il y a des essais en cours avec un grand nombre de différents inhibiteurs de Wnt, » il a dit. « Éventuel, nous pourrions imaginer donner le cetuximab avec du médicament qui bloquerait Wnt - pour améliorer l'activité du cetuximab ou pour éviter l'émergence de la résistance. »

Coffey et ses collègues emploient le système à trois dimensions de culture pour explorer des mécanismes de résistance au médicament dans d'autres lignées cellulaires de cancer du côlon. Ils développent également des voies de présenter les inhibiteurs sélecteurs des microRNAs (« antagomiRs »), et leurs caractéristiques préliminaires proposent que cette stratégie puisse s'entretenir sensibilité de cetuximab aux lignées cellulaires de cancer du côlon avec des mutations de KRAS.