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Gli scienziati scoprono la nuova causa non genetica della resistenza alle terapie anticancro

Il cetuximab e il panitumumab anticancro mirati a di terapie sono sostegni del trattamento per cancro colorettale avanzato, la seconda causa principale delle morti in relazione con il Cancro negli Stati Uniti. Tuttavia, molti pazienti hanno tumori con le mutazioni genetiche che le rendono resistenti a questi anticorpi monoclonali di crescita del ricevitore (EGFR) anti-epidermico di fattore, o i cancri sviluppano la resistenza durante il trattamento. I ricercatori che cercano di capire i meccanismi della qualità intrinseca e della resistenza acquistata hanno messo a fuoco sulle mutazioni genetiche, quali le mutazioni d'attivazione nell'oncogene KRAS.

Ora, i ricercatori di Vanderbilt hanno scoperto una causa non genetica novella della resistenza a cetuximab. I loro risultati, riferiti il 16 ottobre nella medicina della natura, suggeriscono una strategia per il superamento della questa resistenza.

“ordinamento come abbiamo tutti che guardano sotto il post- leggero dei esaminiamo i geni e troviamo le mutazioni,„ ha detto il Jr. di Robert Coffey, M.D., professore di Ingram di ricerca sul cancro e dell'autore senior dello studio corrente. “Che cosa abbiamo trovato è che c'è un altro modulo della resistenza. Non è dovuto le mutazioni in geni; è un modo epigenetico di farmacoresistenza.„

Coffey ed i suoi colleghi hanno usato un sistema che 3-D della coltura cellulare si sono sviluppati per coltivare le celle di tumore del colon, che erano inizialmente sensibili a cetuximab. Dopo quattro mesi dell'esposizione del cetuximab, le colonie delle celle resistenti si sono sviluppate nel sistema culturale.

I ricercatori hanno valutato le celle per le mutazioni genetiche collegate alla resistenza del cetuximab, ma non ne hanno trovato c'è ne.

“Una volta che avessimo escluso tutte le cause genetiche conosciute della resistenza, abbiamo calcolato che qualche cosa di interessante stava accadendo e quello piombo noi scavare più profondo,„ ha detto Coffey, che è egualmente professore di medicina e cella e biologia dello sviluppo e Direttore del centro epiteliale di biologia.

I ricercatori trovati hanno aumentato l'espressione di un RNA lungo di non codifica chiamato MIR100HG, che alloggia due microRNAs, miR-100 e miR-125b, che egualmente avevano aumentato l'espressione. La non codifica lunga RNAs e i microRNAs sono trascritti dal genoma appena come i geni, ma non codificano le proteine. Invece, questi pezzi di trattamenti epigenetici complessi di coordinata del RNA per regolamentare espressione genica.

Coffey ed i suoi colleghi hanno scoperto che miR-100 e miR-125b hanno soppresso collettivamente l'espressione di cinque geni differenti che sono regolatori negativi della via di segnalazione di Wnt. L'eliminazione dei questi “freni„ ha provocato la segnalazione aumentata di Wnt, che è conosciuta per promuovere la proliferazione delle cellule.

Quando la segnalazione di Wnt bloccata ricercatori facendo uso sia degli inibitori genetici che farmacologici, essi poteva riparare la risposta a cetuximab in celle di tumore del colon coltivate ed in tumori colorettali in mouse.

I ricercatori egualmente hanno esaminato i campioni del tumore dai pazienti con cancro colorettale che ha ricevuto la terapia del cetuximab ed ha sviluppato la resistenza. Hanno trovato MIR100HG, miR-100 e miR-125b aumentati in sei su 10 pazienti. I tumori da due dei sei pazienti egualmente hanno avuti mutazioni genetiche. “Abbiamo trovato che i meccanismi genetici ed epigenetici della resistenza possono co-accadere,„ Coffey abbiamo detto.

Inoltre, gli stessi meccanismi epigenetici erano presenti in altre linee cellulari del tumore del colon e nelle linee cellulari di collo e capo del cancro con sia la resistenza intrinseca che acquistata.

I risultati suggeriscono che il regolamento epigenetico per aumentare la segnalazione di Wnt possa essere un uso delle cellule tumorali del meccanismo di generale sormontare il blocco terapeutico della segnalazione di EGFR.

Per i pazienti che sono ammissibili per cetuximab (non sono già resistenti a causa delle mutazioni genetiche conosciute), potrebbe essere interessante da valutare l'espressione di MIR100HG e se ha elevato, bloccare segnalazione di Wnt, Coffey ha detto.

“Ora ci non sono grandi droghe disponibili bloccare la segnalazione di Wnt, ma ci sono prove in corso con un mare di inibitori differenti di Wnt,„ ha detto. “Infine, potremmo immaginare dare il cetuximab con una droga che avrebbe bloccato Wnt - per migliorare l'attività di cetuximab o per impedire l'emergenza della resistenza.„

Coffey ed i suoi colleghi stanno utilizzando il sistema culturale 3-D per esplorare i meccanismi di farmacoresistenza in altre linee cellulari del tumore del colon. Egualmente stanno sviluppando i modi presentare gli stampi selettivi dei microRNAs (“antagomiRs„) ed i loro dati preliminari suggeriscono che questa strategia possa confer la sensibilità del cetuximab alle linee cellulari del tumore del colon con le mutazioni di KRAS.