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Os cientistas descobrem a causa não-genética nova da resistência às terapias anticancerosas

O cetuximab e o panitumumab anticancerosos visados das terapias são os essenciais do tratamento para cancro colorectal avançado, a segunda causa principal de mortes cancro-relacionadas nos Estados Unidos. Contudo, muitos pacientes têm tumores com mutações genéticas que as fazem resistentes a estes anticorpos monoclonais do receptor anti-epidérmico (EGFR) do factor de crescimento, ou os cancros desenvolvem a resistência durante o tratamento. Os pesquisadores que procuram compreender mecanismos do intrinsic e da resistência adquirida centraram-se sobre mutações genéticas, tais como mutações de activação no oncogene KRAS.

Agora, os investigador de Vanderbilt descobriram uma causa não-genética nova da resistência ao cetuximab. Seus resultados, relatados o 16 de outubro na medicina da natureza, sugerem uma estratégia para superar esta resistência.

“Ele meio como nós temos tudo que olha sob o cargo leve - nós olhamos genes, e nós encontramos mutações,” disse Jr. de Robert Coffey, M.D., professor de Ingram da investigação do cancro e do autor superior do estudo actual. “O que nós encontramos é que há um outro formulário da resistência. Não é devido às mutações nos genes; é um modo epigenético de resistência de droga.”

Coffey e seus colegas usaram um sistema que 3-D da cultura celular se tornou para crescer as pilhas de cancro do cólon, que eram inicialmente sensíveis ao cetuximab. Após quatro meses da exposição do cetuximab, as colônias de pilhas resistentes cresceram no sistema da cultura.

Os pesquisadores avaliaram as pilhas para as mutações genéticas ligadas à resistência do cetuximab, mas não encontraram alguns.

“Uma vez que nós tínhamos excluído todas as causas genéticas conhecidas da resistência, nós figuramos que algo interessante acontecia, e isso nos conduziu escavar mais profundo,” disse Coffey, que é igualmente professor de medicina e pilha e biologia desenvolvente e director do centro epitelial da biologia.

Os investigador encontrados aumentaram a expressão de um RNA longo da não-codificação chamado MIR100HG, que abriga dois microRNAs, miR-100 e miR-125b, que tinham aumentado igualmente a expressão. A não-codificação longa RNAs e os microRNAs são transcritos do genoma apenas como genes, mas não codifica proteínas. Em lugar de, estas partes de processos epigenéticos complexos da coordenada do RNA para regular a expressão genética.

Coffey e seus colegas descobriram que miR-100 e miR-125b suprimiram colectivamente a expressão de cinco genes diferentes que são reguladores negativos do caminho da sinalização de Wnt. Remover estes “freios” conduziu à sinalização aumentada de Wnt, que é sabida para promover a proliferação de pilha.

Quando a sinalização obstruída investigador de Wnt usando inibidores genéticos e farmacológicos, eles podia restaurar a compreensibilidade ao cetuximab em pilhas de cancro do cólon cultivadas e em tumores colorectal nos ratos.

Os pesquisadores igualmente examinaram amostras do tumor dos pacientes com cancro colorectal que recebeu a terapia do cetuximab e desenvolveu a resistência a ela. Encontraram MIR100HG, miR-100 e miR-125b aumentados em seis de 10 pacientes. Os tumores de dois dos seis pacientes igualmente tiveram mutações genéticas. “Nós encontramos que os mecanismos genéticos e epigenéticos da resistência podem co-ocorrer,” Coffey dissemos.

Além, os mesmos mecanismos epigenéticos estaram presente em outras linha celular do cancro do cólon e em linha celular principal e de pescoço do cancro com resistência intrínseca e adquirida.

Os resultados sugerem que o regulamento epigenético para aumentar a sinalização de Wnt possa ser um uso das células cancerosas do mecanismo do general superar o bloqueio terapêutico da sinalização de EGFR.

Para os pacientes que são elegíveis para o cetuximab (não são já resistentes devido às mutações genéticas conhecidas), poderia ser de valor avaliar a expressão de MIR100HG e se tem elevado, para obstruir a sinalização de Wnt, Coffey disse.

“Agora não há grandes drogas disponíveis para obstruir a sinalização de Wnt, mas há umas experimentações correntes com um pântano de inibidores diferentes de Wnt,” disse. “Finalmente, nós poderíamos imaginar dar o cetuximab com uma droga que obstruísse Wnt - para aumentar a actividade do cetuximab ou para impedir a emergência da resistência.”

Coffey e seus colegas estão usando o sistema 3-D da cultura para explorar mecanismos da resistência de droga em outras linha celular do cancro do cólon. Igualmente estão desenvolvendo maneiras de introduzir construtores selectivos dos microRNAs (“antagomiRs”), e seus dados preliminares sugerem que esta estratégia possa confer sensibilidade do cetuximab às linha celular do cancro do cólon com mutações de KRAS.