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Los científicos descubren la nueva causa no genética de la resistencia a las terapias anticáncer

El cetuximab y el panitumumab anticáncer apuntados de las terapias son los apoyos principales del tratamiento para el cáncer colorrectal avanzado, la segunda causa de cabeza de muertes cáncer-relacionadas en los Estados Unidos. Sin embargo, muchos pacientes tienen tumores con las mutaciones genéticas que las hacen resistentes a estos anticuerpos monoclonales de incremento del receptor (EGFR) anti-epidérmico del factor, o los cánceres desarrollan resistencia durante el tratamiento. Los investigadores que intentaban entender mecanismos de lo intrínseco y de la resistencia detectada se han centrado en mutaciones de gen, tales como mutaciones que activaban en el oncogene KRAS.

Ahora, los investigadores de Vanderbilt han descubierto una causa no genética nueva de la resistencia al cetuximab. Sus conclusión, denunciadas el 16 de octubre en remedio de la naturaleza, sugieren una estrategia para vencer esta resistencia.

“Él clase como tenemos todos que observan bajo poste liviano - de nosotros observamos genes, y encontramos mutaciones,” dijo al Jr. de Roberto Coffey, M.D., profesor de Ingram de la investigación de cáncer y del autor mayor del estudio actual. “Qué encontramos es que hay otra forma de la resistencia. No es debido a las mutaciones en genes; es una manera epigenética de la resistencia a los medicamentos.”

Coffey y sus colegas utilizaron un sistema tridimensional del cultivo celular que se convirtieron para crecer las células de cáncer de colon, que eran inicialmente sensibles al cetuximab. Después de cuatro meses de exposición del cetuximab, las colonias de células resistentes crecieron en el sistema de la cultura.

Los investigadores evaluaron las células para las mutaciones de gen conectadas a la resistencia del cetuximab, pero no encontraron ningunos.

“Una vez que habíamos excluido todas las causas genéticas sabidas de la resistencia, figuramos que algo interesante suceso, y eso nos llevó a cavar más profundo,” dijo a Coffey, que es también profesor de medicina y célula y biología de desarrollo y director del centro epitelial de la biología.

Los investigadores encontrados aumentaron la expresión de un ARN largo de la no-codificación llamado MIR100HG, que contiene dos microRNAs, miR-100 y miR-125b, que también habían aumentado la expresión. La no-codificación larga RNAs y los microRNAs se transcriben del genoma apenas como genes, pero no codifican las proteínas. En lugar, estos pedazos de procesos epigenéticos complejos del coordenada del ARN para regular la expresión génica.

Coffey y sus colegas descubrieron que miR-100 y miR-125b suprimieron colectivamente la expresión de cinco diversos genes que son reguladores negativos del camino de la transmisión de señales de Wnt. La eliminación de estos “frenos” dio lugar a la transmisión de señales creciente de Wnt, que se sabe para ascender la proliferación de célula.

Cuando la transmisión de señales cegada los investigadores de Wnt usando los inhibidores genéticos y farmacológicos, ellos podía restablecer correspondencia al cetuximab en células de cáncer de colon cultivadas y en tumores colorrectales en ratones.

Los investigadores también examinaron muestras del tumor de pacientes con el cáncer colorrectal que recibió terapia del cetuximab y desarrolló resistencia a ella. Encontraron MIR100HG, miR-100 y miR-125b crecientes en seis pacientes de 10. Los tumores a partir del dos de los seis pacientes también tenían mutaciones genéticas. “Encontramos que los mecanismos genéticos y epigenéticos de la resistencia pueden co-ocurrir,” a Coffey dijimos.

Además, los mismos mecanismos epigenéticos estaban presentes en otras variedades de células del cáncer de colon y en variedades de células del cáncer de cabeza y cuello con resistencia intrínseca y detectada.

Las conclusión sugieren que la regla epigenética para aumentar la transmisión de señales de Wnt pueda ser un uso de las células cancerosas del mecanismo del general de vencer el bloqueo terapéutico de la transmisión de señales de EGFR.

Para los pacientes que son elegibles para el cetuximab (no son ya resistentes debido a mutaciones genéticas sabidas), podría ser de mérito evaluar la expresión de MIR100HG y si ha elevado, cegar la transmisión de señales de Wnt, Coffey dijo.

“Ahora no hay grandes drogas disponibles cegar la transmisión de señales de Wnt, sino que hay juicios en curso con una serie de diversos inhibidores de Wnt,” él dijo. “Final, podríamos imaginarnos el dar del cetuximab con una droga que cegaría Wnt - para aumentar la actividad del cetuximab o para prevenir la aparición de la resistencia.”

Coffey y sus colegas están utilizando el sistema tridimensional de la cultura para explorar mecanismos de la resistencia a los medicamentos en otras variedades de células del cáncer de colon. También están desarrollando maneras de presentar a moldes selectivos de los microRNAs (“antagomiRs”), y sus datos preliminares sugieren que esta estrategia pueda consultar sensibilidad del cetuximab a las variedades de células del cáncer de colon con mutaciones de KRAS.