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Les scientifiques découvrent la tige moléculaire étonnante dans la voie cellulaire critique d'accroissement

Une équipe des scientifiques aboutis par Whitehead Institute a découvert une tige moléculaire étonnante qui branche comment les cellules règlent l'accroissement avec la façon dont elles détectent et effectuent procurable les éléments nutritifs priés pour l'accroissement. Leur travail, qui concerne une voie cellulaire critique d'accroissement connue sous le nom de mTOR, jette la lumière sur un aspect clé du métabolisme des cellules qui concerne les compartiments cellulaires minuscules, les lysosomes appelés, et les harnais une technologie sophistiquée pour sonder leur teneur biochimique. Les découvertes des chercheurs impliquent également une protéine neuve, SLC38A9, comme objectif potentiel de médicament dans le cancer pancréatique. Leur étude apparaît dans la question du 19 octobre de la cellule de tourillon.

« SLC38A9 est une protéine réellement élégante qui attache ensemble deux fonctionnements critiques : activant principal voie qui règle la croissance des cellules et relâcher les substrats, à savoir des acides aminés, requis pour cet accroissement, » dit David supérieur Sabatini auteur, un membre de Whitehead Institute, un professeur de biologie chez Massachusetts Institute of Technology, et chercheur avec le Howard Hughes Medical Institute. « C'était une conclusion totalement inattendue, une qui a des implications importantes pour les maladies humaines, y compris le cancer pancréatique. »

Les acides aminés sont l'une des briques de base de durée. Une fois câblés ensemble dans différentes combinaisons, ils effectuent un choix renversant des protéines qui effectuent un grand choix de rôles biologiques. Les acides aminés s'accumulent type dans deux emplacements dans des cellules : librement flottant dans le milieu cellulaire ou séquestré à l'intérieur des lysosomes. Pour la dernière décennie, Sabatini et son laboratoire ont étudié les mécanismes par lesquels les cellules détectent les niveaux des acides aminés à ces sites et traduisent cette information en décisions suivantes de go/no-go au sujet d'accroissement.

Il y a environ trois ans, Sabatini et ses collègues, ainsi que d'autres scientifiques, SLC38A9 découvert, une protéine encastrée dans la surface extérieure des lysosomes. Bien que son fonctionnement n'ait pas été entièrement clair alors, les chercheurs ont soupçonné que cela ait fonctionné comme genre de détecteur à côté de donner lecture les niveaux des acides aminés dans des lysosomes (particulièrement l'arginine acide aminée) et d'activer alors les signes en aval pour l'accroissement.

Pour expliquer comment SLC38A9 fonctionne, les chercheurs, y compris le premier Gregory de l'étude Wyant auteurs et le Monther Abu-Remaileh, éliminé ou « ont assommé » son fonctionnement en cellules. Puisqu'ils ont présumé que cela a fonctionné passivement comme détecteur acide aminé, ils n'ont pas compté voir des changements importants aux niveaux des acides aminés à l'intérieur des lysosomes. Mais est avec précision ce ce qu'ils ont trouvé--particulièrement pour les soi-disant acides aminés essentiels, qui ne peuvent pas être synthétisés par le corps humain et ne doivent pas pour cette raison être acquis de la nourriture. Quand le fonctionnement SLC38A9 était absent, les niveaux de ces acides aminés essentiels dans les lysosomes sont montés. Et quand Wyant et ses collègues ont amplifié des niveaux plus haut que normalement du fonctionnement de la protéine, ils ont observé l'effet opposé.

« C'étaient quelques grands indices que SLC38A9 faisait plus que nous avons imaginé, et ils ont proposé que SLC38A9 pourrait transporter des acides aminés hors du lysosome, » dit Wyant, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Sabatini. Les chercheurs ont confirmé le ce des soupçons dans les expériences complémentaires, qui ont indiqué que SLC38A9 est nécessaire pour ces acides aminés essentiels, tels que la leucine, quittent des lysosomes.

Les acides aminés requis pour alimenter la croissance des cellules sont souvent réutilisés des protéines intactes. Cela comprend les cellules intérieures trouvées par protéines (par un autophagy appelé de processus), ainsi que ceux ont trouvé à l'extérieur (connu comme macropinocytosis). Chacun des deux flots de réutilisation convergent sur le lysosome, et, comme l'équipe de Sabatini découverte, dépendent de l'activité SLC38A9.

Des cellules cancéreuses pancréatiques sont connues pour dépendre hautement du flux des acides aminés du lysosome. Quand les chercheurs ont assommé le fonctionnement SLC38A9 en ces cellules, ou dans les lignées cellulaires humaines ou la souris modélise, la croissance tumorale était sensiblement réduite. En revanche, les cellules normales ont semblé être inchangées.

« Nos résultats proposent qu'un inhibiteur de SLC38A9 puisse fournir une voie de viser particulièrement les cellules cancéreuses pancréatiques, » dit Sabatini.

Pourtant avant que de telles possibilités thérapeutiques puissent être explorées, la recherche complémentaire sur SLC38A9 est nécessaire, y compris des études en trois dimensions de la protéine ainsi qu'une compréhension plus profonde de son règlement. Celles-ci aideront les chercheurs à développer une illustration plus complète de ses capacités moléculaires--une pierre de gué importante vers les médicaments se développants qui peuvent la désactiver.

Une capacité principale qui est à la base de l'étude neuve de cellules est les moyens techniques de scruter dans des lysosomes et d'analyser leur renivellement biochimique. Ces structures composent seulement une toute petite part de volume général d'une cellule--juste 2 pour cent--et leur teneur est hautement dynamique. Abu-Remaileh et Wyant ont frayé un chemin une stratégie pour isoler rapidement des lysosomes et trouver les métabolites dans elles.

« Nous n'aurions pas découvert la majorité de ces découvertes sans cette méthode, » a dit Abu-Remaileh, un boursier post-doctoral dans le laboratoire de Sabatini. « Il nous permet d'aborder quelques questions réellement importantes et de longue date au sujet de la biologie des lysosomes. »