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Gli scienziati scoprono il collegamento molecolare sorprendente nella via cellulare critica della crescita

Un gruppo degli scienziati piombo dal Whitehead Institute ha scoperto un collegamento molecolare sorprendente che connette come le celle regolamentano la crescita con come percepiscono e rendono disponibile le sostanze nutrienti richieste per la crescita. Il loro lavoro, che comprende una via cellulare critica della crescita conosciuta come mTOR, fa luce su un aspetto chiave del metabolismo delle cellule che comprende i compartimenti cellulari minuscoli, chiamati lisosomi e cablaggi una tecnologia specializzata per il sondaggio del loro contenuto biochimico. I risultati dei ricercatori egualmente implicano una nuova proteina, SLC38A9, come obiettivo potenziale della droga nel cancro del pancreas. Il loro studio compare nell'emissione del 19 ottobre della cella del giornale.

“SLC38A9 è una proteina realmente elegante che lega insieme due funzioni critiche: attivando chiave via che gestisce la crescita delle cellule ed il rilascio dei substrati, vale a dire amminoacidi, stati necessari per quella crescita,„ dice David senior Sabatini autore, un membro del Whitehead Institute, un professore di biologia a Massachusetts Institute of Technology e ricercatore con il Howard Hughes Medical Institute. “Questa era un'individuazione completamente inattesa, una che ha implicazioni importanti per le malattie umane, compreso cancro del pancreas.„

Gli amminoacidi sono uno degli elementi di base di vita. Una volta messi insieme insieme nelle combinazioni differenti, fanno una schiera sbalorditiva delle proteine che espletano varie funzioni biologiche. Gli amminoacidi si accumulano tipicamente in due posizioni all'interno delle celle: liberamente fluttuando all'interno dell'ambiente cellulare o sequestrato dentro i lisosomi. Per l'ultima decade, Sabatini ed il suo laboratorio hanno studiato i meccanismi da cui le celle percepiscono i livelli di amminoacidi a questi siti e traducono quelle informazioni in successivo go/no-vanno decisioni circa la crescita.

Circa tre anni fa, Sabatini ed i suoi colleghi come pure altri scienziati, SLC38A9 scoperto, una proteina incassata all'interno della superficie esterna dei lisosomi. Sebbene la sua funzione non sia allora interamente chiara, i ricercatori hanno sospettato che ha funzionato come genere di sensore leggendo fuori i livelli di amminoacidi all'interno dei lisosomi (specificamente l'arginina dell'amminoacido) e poi attivando i segnali a valle per la crescita.

Per chiarire come SLC38A9 funziona, i ricercatori, compreso primo dello studio Gregory Wyant autori e Monther Abu-Remaileh, eliminato o “hanno tramortito„ la sua funzione in celle. Poiché hanno supposto che funzioni passivamente come rivelatore dell'amminoacido, non hanno pensato vedere i cambi principali nei livelli di amminoacidi dentro i lisosomi. Ma quello è precisamente che cosa hanno trovato--particolarmente per i cosiddetti amminoacidi essenziali, che non possono essere sintetizzati dal corpo umano e quindi non devono acquistarsi da alimento. Quando la funzione SLC38A9 era assente, i livelli di questi amminoacidi essenziali nei lisosomi sono andato su. E quando Wyant ed i suoi colleghi hanno amplificato i livelli più superiore normali della funzione della proteina, hanno osservato l'effetto opposto.

“Queste erano alcune grandi bugne che SLC38A9 stava facendo più di abbiamo immaginato ed hanno suggerito che SLC38A9 potrebbe trasportare gli amminoacidi dal lisosoma,„ dicono Wyant, un dottorando nel laboratorio di Sabatini. I ricercatori hanno confermato il questo sospetti negli esperimenti di seguito, che hanno rivelato che SLC38A9 è necessario per questi amminoacidi essenziali, quale leucina, escono dai lisosomi.

La crescita stata necessaria amminoacidi della pila a combustibile è riciclata spesso dalle proteine intatte. Che include le proteine ha trovato le celle interne (con un trattamento chiamato autophagy) come pure quelli hanno trovato fuori (conosciuto come macropinocytosis). Entrambi flussi di riciclaggio convergono sul lisosoma e, come il gruppo di Sabatini scoperto, dipendono da attività SLC38A9.

Le celle di cancro del pancreas sono conosciute per dipendere altamente dal flusso degli amminoacidi dal lisosoma. Quando i ricercatori hanno tramortito la funzione SLC38A9 in queste celle, o nelle linee cellulari umane o il mouse modella, la crescita del tumore è stata diminuita significativamente. Al contrario, le celle normali sono sembrato essere inalterate.

“I nostri risultati indicano che un inibitore di SLC38A9 può fornire un modo specificamente mirare alle celle di cancro del pancreas,„ dice Sabatini.

Eppure prima che tali possibilità terapeutiche possano essere esplorate, la ricerca supplementare su SLC38A9 è necessaria, compreso gli studi tridimensionali della proteina come pure una comprensione più profonda del suo regolamento. Questi aiuteranno i ricercatori a sviluppare una maschera più completa delle sue abilità molecolari--un passo importante verso le droghe di sviluppo che possono renderla non valido.

Una capacità chiave che è alla base di nuovo studio delle cellule è i mezzi tecnici per scrutare nei lisosomi e per analizzare il loro trucco biochimico. Queste strutture compongono soltanto una frazione minuscola di volume globale di cella--appena 2 per cento--ed il loro contenuto è altamente dinamico. Abu-Remaileh e Wyant hanno aperto la strada ad una strategia per rapido l'isolazione dei lisosomi e la rilevazione dei metaboliti all'interno di loro.

“Non avremmo scoperto la maggior parte di questi risultati senza questo metodo,„ ha detto Abu-Remaileh, un collega postdottorale nel laboratorio di Sabatini. “Sta permettendo che noi rivolgessimo alcune domande realmente importanti e di lunga durata circa la biologia dei lisosomi.„