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Os cientistas descobrem a relação molecular surpreendente no caminho celular crítico do crescimento

Uma equipe dos cientistas conduzidos pelo Whitehead Institute descobriu uma relação molecular surpreendente que conectasse como as pilhas regulam o crescimento com como detectam e fazem disponível os nutrientes exigidos para o crescimento. Seu trabalho, que envolve um caminho celular crítico do crescimento conhecido como o mTOR, derrama a luz em um aspecto fulcral do metabolismo das pilhas que envolve os compartimentos celulares minúsculos, chamados lisosomas, e chicotes de fios uma tecnologia sofisticada para sondar seu índice bioquímico. Os resultados dos pesquisadores igualmente implicam uma proteína nova, SLC38A9, como um alvo potencial da droga no cancro do pâncreas. Seu estudo aparece na introdução do 19 de outubro da pilha do jornal.

“SLC38A9 é uma proteína realmente elegante que amarre junto duas funções críticas: ativando chave caminho que controla o crescimento da pilha e a liberação das carcaças, a saber os ácidos aminados, necessários para esse crescimento,” diz David superior Sabatini autor, um membro do Whitehead Institute, um professor da biologia em Massachusetts Institute of Technology, e investigador com o Howard Hughes Medical Institute. “Este era encontrar totalmente inesperado, um que tem implicações importantes para doenças humanas, incluindo o cancro do pâncreas.”

Os ácidos aminados são um dos blocos de apartamentos básicos de vida. Quando amarrados junto em combinações diferentes, fazem uma disposição impressionante das proteínas que realizam uma variedade de funções biológicas. Os ácidos aminados acumulam tipicamente em dois lugar dentro das pilhas: livremente flutuando dentro do ambiente celular ou confiscado dentro dos lisosomas. Para a última década, Sabatini e seu laboratório estudaram os mecanismos por que as pilhas detectam os níveis de ácidos aminados nestes locais e traduzem essa informação em decisões subseqüentes do impasse sobre o crescimento.

Aproximadamente três anos há, Sabatini e seus colegas, assim como outros cientistas, SLC38A9 descoberto, uma proteína encaixada dentro da superfície exterior dos lisosomas. Embora sua função não fosse inteiramente clara naquele tempo, os pesquisadores suspeitaram que trabalhou como um tipo do sensor lendo para fora os níveis de ácidos aminados dentro dos lisosomas (especificamente a arginina do ácido aminado) e então ativando sinais a jusante para o crescimento.

Para esclarecer como SLC38A9 trabalha, os pesquisadores, incluindo o primeiro Gregory do estudo Wyant autores e o Monther Abu-Remaileh, eliminado ou “bateram para fora” sua função nas pilhas. Desde que supor que trabalhou passiva como um detector do ácido aminado, não esperaram ver mudanças importantes nos níveis de ácidos aminados dentro dos lisosomas. Mas aquele é precisamente o que encontraram--especialmente para os ácidos aminados essenciais assim chamados, que não podem ser sintetizados pelo corpo humano e não deve conseqüentemente ser adquirido do alimento. Quando a função SLC38A9 era ausente, os níveis destes ácidos aminados essenciais nos lisosomas foram acima. E quando Wyant e seus colegas impulsionaram níveis mais altamente do que o normais da função da proteína, observaram o efeito oposto.

“Estes eram alguns indícios grandes que SLC38A9 fazia mais do que nós imaginamos, e sugeriram que SLC38A9 poderia transportar ácidos aminados fora do lisosoma,” dizem Wyant, um aluno diplomado no laboratório de Sabatini. Os pesquisadores confirmaram o este suspeitas nas experiências da continuação, que revelaram que SLC38A9 é necessário para estes ácidos aminados essenciais, tais como a leucina, retiram dos lisosomas.

Os ácidos aminados necessários ao crescimento da célula combustível são recicl frequentemente das proteínas intactos. Que inclui proteínas encontrou pilhas internas (com um processo chamado autophagy), assim como aqueles encontraram fora (sabido como o macropinocytosis). Both of these córregos de recicl convirgem no lisosoma, e, como a equipe de Sabatini descoberta, dependem da actividade SLC38A9.

As pilhas de cancro do pâncreas são sabidas para ser altamente dependentes do fluxo dos ácidos aminados do lisosoma. Quando os pesquisadores bateram para fora a função SLC38A9 nestas pilhas, ou em linha celular humanas ou o rato modela, o crescimento do tumor estêve reduzido significativamente. Ao contrário, as pilhas normais pareceram ser não afectadas.

“Nossos resultados sugerem que um inibidor de SLC38A9 possa fornecer uma maneira de visar especificamente pilhas de cancro do pâncreas,” dizem Sabatini.

Contudo antes que tais possibilidades terapêuticas possam ser exploradas, a pesquisa adicional sobre SLC38A9 é necessário, incluindo estudos tridimensionais da proteína assim como uma compreensão mais profunda de seu regulamento. Estes ajudarão os pesquisadores a desenvolver uma imagem mais completa de suas capacidades moleculars--uma alpondra importante para as drogas tornando-se que podem a desabilitar.

Uma capacidade chave que seja a base do estudo novo da pilha é os recursos técnicos espreitar em lisosomas e analisar sua composição bioquímica. Estas estruturas compo somente uma fracção minúscula do volume total de uma pilha--apenas 2 por cento--e seu índice é altamente dinâmico. Abu-Remaileh e Wyant abriram caminho uma estratégia para ràpida isolar lisosomas e detectar os metabolitos dentro deles.

“Nós não descobriríamos a maioria destes resultados sem este método,” disse Abu-Remaileh, um companheiro pos-doctoral no laboratório de Sabatini. “Está permitindo que nós endereçassem algumas perguntas realmente importantes e de longa data sobre a biologia dos lisosomas.”