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Los científicos destapan eslabón molecular asombrosamente en camino celular crítico del incremento

Las personas de los científicos llevados por Whitehead Institute han destapado un eslabón molecular asombrosamente que conecta cómo las células regulan incremento con cómo detectan y hacen disponible los alimentos requeridos para el incremento. Su trabajo, que implica un camino celular crítico del incremento conocido como mTOR, vierte la luz en un aspecto clave del metabolismo de las células que implica las divisiones celulares minúsculas, llamadas los lisosomas, y los aparejos una tecnología sofisticada para sondar su contenido bioquímico. Las conclusión de los investigadores también implican una nueva proteína, SLC38A9, como objetivo potencial de la droga en cáncer pancreático. Su estudio aparece en la aplicación del 19 de octubre la célula del gorrón.

“SLC38A9 es una proteína realmente elegante que ata juntas dos funciones críticas: activando dominante camino que controla incremento de la célula y liberar los substratos, a saber los aminoácidos, necesarios para ese incremento,” dice a David mayor Sabatini autor, pieza del Whitehead Institute, profesor de la biología en Massachusetts Institute of Technology, e investigador con el Howard Hughes Medical Institute. “Éste era el encontrar totalmente inesperado, uno que tiene implicaciones importantes para las enfermedades humanas, incluyendo cáncer pancreático.”

Los aminoácidos son uno de los bloques huecos básicos de la vida. Cuando están atados juntos en diversas combinaciones, hacen un arsenal imponente de las proteínas que realizan una variedad de funciones biológicas. Los aminoácidos acumulan típicamente en dos situaciones dentro de las células: libremente conectando dentro del entorno celular o secuestrado dentro de los lisosomas. Para la década pasada, Sabatini y su laboratorio han estudiado los mecanismos por los cuales las células detectan los niveles de aminoácidos en estos sitios y traducen esa información a decisiones subsiguientes del sólo-sí sobre incremento.

Hace aproximadamente tres años, Sabatini y sus colegas, así como otros científicos, SLC38A9 descubierto, una proteína embutida dentro de la superficie exterior de lisosomas. Aunque su función no estuviera totalmente sin obstrucción en ese entonces, los investigadores sospecharon que trabajó como clase de sensor leyendo los niveles de aminoácidos dentro de los lisosomas (específicamente la arginina del aminoácido) y después activando las señales rio abajo para el incremento.

Para clarificar cómo SLC38A9 trabaja, los investigadores, incluyendo del estudio primer Gregory Wyant autores y Monther Abu-Remaileh, eliminado o “eliminaron” su función en células. Puesto que presumieron que trabajó pasivo como detector del aminoácido, no preveían ver cambios importantes en los niveles de aminoácidos dentro de los lisosomas. Pero eso es exacto lo que encontraron--especialmente para los supuestos aminoácidos esenciales, que no se pueden sintetizar por el cuerpo humano y por lo tanto no deben ser detectados de la comida. Cuando la función SLC38A9 estaba ausente, los niveles de estos aminoácidos esenciales en lisosomas subieron. Y cuando Wyant y sus colegas reforzaron de los niveles normales de la función de la proteína más arriba, observaron el efecto opuesto.

“Éstas eran algunas pistas grandes que SLC38A9 hacía más que nos imaginábamos, y sugirieron que SLC38A9 podría transportar los aminoácidos del lisosoma,” dicen Wyant, estudiante de tercer ciclo en el laboratorio de Sabatini. Los investigadores confirmaron este las sospechas en los experimentos de la continuación, que revelaron que SLC38A9 es necesario para estos aminoácidos esenciales, tales como leucina, salen de lisosomas.

El incremento necesario los aminoácidos de la pila de combustible se recicla a menudo de las proteínas intactas. Que incluye las proteínas encontró las células interiores (con un proceso llamado autophagy), así como ésos encontraron fuera (conocido como macropinocytosis). Ambas corrientes de reciclaje convergen en el lisosoma, y, como las personas de Sabatini descubiertas, dependen de la actividad SLC38A9.

Conocen a las células cancerosas pancreáticas para ser altamente relacionadas en el flujo de aminoácidos del lisosoma. Cuando los investigadores eliminaron la función SLC38A9 en estas células, o en variedades de células humanas o el ratón modela, el incremento del tumor fue reducido importante. En cambio, las células normales aparecían ser inafectadas.

“Nuestros resultados sugieren que un inhibidor de SLC38A9 pueda ofrecer una manera de apuntar específicamente a las células cancerosas pancreáticas,” dicen Sabatini.

Con todo antes de que tales posibilidades terapéuticas puedan ser exploradas, la investigación adicional sobre SLC38A9 es necesaria, incluyendo estudios tridimensionales de la proteína así como una comprensión más profunda de su regla. Éstos ayudarán a los investigadores a desarrollar un retrato más completo de sus capacidades moleculares--un escalón importante hacia las drogas que se convierten que pueden incapacitarlo.

Una capacidad dominante que es la base del nuevo estudio de la célula es los recursos técnicos para mirar en lisosomas y para analizar su maquillaje bioquímico. Estas estructuras componen solamente una pequeñita parte del volumen total de una célula--el apenas 2 por ciento--y su contenido es altamente dinámico. Abu-Remaileh y Wyant promovieron una estrategia para rápidamente aislar lisosomas y descubrir los metabilitos dentro de ellos.

“No habríamos descubierto a la mayoría de estas conclusión sin este método,” dijo a Abu-Remaileh, becario postdoctoral en el laboratorio de Sabatini. “Está permitiendo que dirigiéramos algunas preguntas realmente importantes y prolongadas sobre la biología de lisosomas.”