L'étude de Penn jette la lumière sur l'origine génétique de la première perte auditive

Du moment un bébé est né, ils sont mis par une batterie d'examens critiques pour déterminer toutes sortes de caractéristiques, qui inclut le sens de l'audition. Un dans 500 nouveaux-nés défaillent leurs écrans nouveau-nés d'audition et sont diagnostiqués avec la perte auditive, effectuant à ceci le déficit sensoriel le plus répandu chez l'homme. Environ la moitié de ces cas de la première perte auditive dans les pays développés ont une origine génétique identifiable, avec des mutations dans plus de 100 gènes différents recensés jusqu'ici.

Les mutations dans la majorité de ces gènes ont comme conséquence la perte auditive d'isolement (signifiant pas une partie d'un syndrome plus complexe de perte auditive tel que le syndrome d'Usher). Ces cas sont perte auditive neuro-sensorielle non-syndromic appelée, ou SNHL, où un fonctionnement anormal d'oreille interne est la seule caractéristique diagnostique. En dépit de le grand nombre de gènes recensés de perte auditive, la cause de la perte auditive héritée demeure un mystère dans plus que la moitié des enfants.

Un trio des chercheurs de l'École de Médecine de Perelman à l'Université de Pennsylvanie et à l'hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) a trouvé des mutations dans une protéine de réglementation appelée 1 (ESRP1) d'Epithelial Splicing de protéine de maître-contact dans les personnes avec SNHL. Cette recherche est cette semaine publiée en cellule de développement. Généralement ce qui branche la plupart des cas inexpliqués de perte de l'audition sont que la construction de protéine dans le limaçon pendant le développement va de travers. Le limaçon a la fonction de la plus haute importance de transformer l'énergie mécanique sous forme d'ondes sonores en signes électriques qui fonctionnent le long des nerfs auditifs au cerveau.

De façon générale, ESRP1 détermine comment RNAs a exprimé en tissus épithéliaux sont épissés ensemble. Ceci est réalisé en épissant les différents exons (la séquence de l'ADN qui code pour des protéines) ensemble des voies alternatives de produire plus l'ARN messager d'un (ARNm) à partir du même gène. Ces ARNm continuent pour effectuer différentes versions des protéines codées. le Co-sénior écrit Doug Epstein, PhD, un professeur de génétique, et Russ Carstens, DM, un professeur agrégé de Rénal-Électrolyte et hypertension, fonctionnés avec Ian Krantz, DM, un professeur de la pédiatrie, et d'une famille qu'il entretient à la clinique pédiatrique d'audition il dirige à la CÔTELETTE.

Dans la famille, deux sur les six enfants utilisent des implants cochléaires pour leur perte auditive. L'équipe a ordonnancé l'exome entier dans les enfants de mêmes parents et les parents et a trouvé des mutations dommageables dans ESRP1, avec la perte auditive associée. Utilisant les cellules souche pluripotent induites effectuées à partir des membres de la famille affectés et inchangés elles ont prouvé que l'ARN épissant des contacts a été remis quand la mutation ESRP1 a été rectifiée avec la retouche du gène CRISPR-CAS9. « Nous avons été excités pour voir que ces résultats pendant qu'ils fournissaient clairement la preuve que les mutations ESRP1 étaient responsables des défectuosités de épissure dans les enfants affectés » Epstein ont indiqué. Les expériences de retouche de gène ont été effectuées par des co-auteurs Kiran Musunuru, DM, PhD, et McDermott-Oeufs de poisson de Penn de Chris de boursier post-doctoral.

Krantz et recherche de CÔTELETTE internent, Ricky Tilton, DM, ont recensé les mutations géniques ESRP1 centrales au cas de cette famille. « Au delà d'apporter une longue réponse recherchée pour cette famille, cette recherche excite pendant qu'elle implique cette voie moléculaire critique avec un diagnostic de développement chez l'homme pour la première fois et les aides jetaient la lumière sur un contributeur nouveau à la perte auditive qui peut mener aux approches neuves pour la thérapeutique en bas de la route, » disaient Krantz, qui est également directeur de centre personnalisé de génétique médicale de Roberts dans le Roberts de collaboration pour la génétique et le médicament personnalisé à la CÔTELETTE.

Mini leçon d'anatomie

« L'acte de l'audition est basé sur les cellules de cheveu dans l'oreille qui sont comme des clavettes de piano sensibles aux vibrations à différents tangages, » Epstein a dit. Selon John Germiller, DM, PhD, directeur de recherche clinique dans la Division de l'oto-rhino-laryngologie à la CÔTELETTE, les deux enfants de mêmes parents dans la famille n'a eu une défectuosité dans les canaux vestibulaires de leurs oreilles, mais aucune défectuosité évidente dans le limaçon. De plus, la perte du gène Esrp1 chez les souris mène aux modifications sous forme d'oreille interne qui est très assimilée à la situation avec les enfants de mêmes parents.

Pour déterminer comment les mutations ESRP1 entraînent la perte auditive Alex Rohacek, un étudiant de troisième cycle dans le laboratoire d'Epstein, embryons évalués dans lesquels Esrp1 a été effacé dans un modèle de souris développé par le laboratoire de Carstens. La conclusion la plus saisissante dans la présente partie de l'étude était que la formation de la strie vasculaire a été bloquée. Cet ensemble de cellules est équivalent à la batterie du limaçon parce qu'il fournit à des cellules de cheveu l'énergie pour transmettre des signes au nerf auditif. Ces découvertes impliquent des mutations dans ESRP1 comme cause de SNHL.

Mais comment l'altération dans l'épissure d'ARN a-t-elle comme conséquence la perte auditive ? Tom Bebee PhD, un postdoc dans le laboratoire de Carstens et séquences d'ARN comparées de Rohacek des limaçons de la normale contre des souris du coup de grâce Esrp1. Fonctionnant avec un algorithme neuf développé par Yoseph Barash, PhD, un professeur adjoint de génétique, l'équipe a effectué une liste des gènes différentiel épissés. « Nous avons vu l'expression nuie et épissure des gènes avec des rôles essentiels dans le développement de limaçon et le fonctionnement auditif, » Carstens a dit. Au haut sur la liste était un gène du récepteur de facteur de croissance des fibroblastes que (Fgfr2) ce Carstens avait l'habitude de recenser ESRP1 dans la première recherche.

À cause de Fgfr2 modifié épissant, les cellules de la strie vasculaire sont manquantes chez des souris d'Esrp1-deficient, et probablement chez l'homme. Chez les souris, la formation de la strie vasculaire a été récupérée en emportant une copie de Fgf9. L'équipe dit que c'était l'un des aspects les plus irrésistibles de leur étude, parce qu'il parle à la plasticité remarquable qui existe dans les programmes génétiques réglant le développement d'oreille interne.

Bien que cette ligne de recherche soit loin de la contribution aux changements de la clinique, l'équipe a maintenant bien mieux une compréhension de la façon dont l'épissure d'ARN est réglée dans l'oreille. Cette connaissance ouvrent des possibilités au sujet des idées de demande de règlement qui peuvent être vérifiées dans un premier temps dans des modèles animaux vers des essais humains.