Lo studio di Penn fa luce su causa genetica di perdita dell'udito iniziale

A partire dal momento un bambino nasce, essi è messo tramite una batteria delle selezioni per provare a tutte le specie di caratteristiche, che comprende il senso dell'audizione. Uno in 500 neonati viene a mancare i loro schermi neonati di audizione ed è diagnosticato con perdita dell'udito, rendente questo il deficit sensitivo più prevalente in esseri umani. Circa la metà di questi casi di perdita dell'udito iniziale in paesi sviluppati ha una causa genetica identificabile, con le mutazioni dentro oltre 100 geni differenti identificati finora.

Le mutazioni nella maggior parte di questi geni provocano la perdita dell'udito isolata (che significa non parte di una sindrome più complessa di perdita dell'udito quale la sindrome di Usher). Questi casi sono chiamati perdita dell'udito neuro-sensoriale non-syndromic, o SNHL, dove una funzione anormale dell'orecchio interno è la sola funzionalità diagnostica. Malgrado il grande numero di geni identificati di perdita dell'udito, la causa di perdita dell'udito ereditata rimane un mistero in più della metà dei bambini.

Un trio dei ricercatori dalla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania ed all'ospedale pediatrico di Filadelfia (CHOP) ha trovato le mutazioni in una proteina dell'interruttore generale chiamata proteina regolatrice 1 (ESRP1) di Epithelial Splicing in persone con SNHL. Questa ricerca è pubblicata questa settimana in cella inerente allo sviluppo. Che cosa connette la maggior parte dei casi non spiegati di perdita dell'udito è generalmente che l'edilizia della proteina nella coclea durante lo sviluppo va storto. La coclea ha il processo importante della trasformazione dell'energia meccanica sotto forma di onde sonore nei segnali elettrici che funzionano lungo i nervi uditivi al cervello.

In generale, ESRP1 determina come RNAs ha espresso in tessuti epiteliali è impiombato insieme. Ciò è raggiunta impiombando gli esoni differenti (la sequenza di DNA che codifica per le proteine) insieme nei modi alternativi produrre più di uno il RNA messaggero (mRNA) dallo stesso gene. Questi mRNAs continuano a fare le versioni differenti delle proteine codificate. Doug Co-senior Epstein autori, PhD, un professore della genetica e Russ Carstens, MD, un professore associato dell'Renale-Elettrolito ed ipertensione, lavorati con Ian Krantz, MD, un professore di pediatria e di una famiglia che si preoccupa per alla clinica pediatrica di audizione dirige al TAGLIO.

Nella famiglia, due sui sei bambini utilizzano gli impianti cocleari per la loro perdita dell'udito. Il gruppo ha ordinato l'intero exome nei fratelli germani e nei genitori ed ha trovato le mutazioni offensive in ESRP1, con perdita dell'udito associata. Facendo uso delle cellule staminali pluripotent incitate fatte dai membri della famiglia commoventi ed inalterati hanno indicato che le opzioni d'impionbatura del RNA sono state riparate quando la mutazione ESRP1 era corretta con modificare del gene CRISPR-CAS9. “Siamo stati eccitati per vedere che questi risultati mentre hanno fornito la chiara prova che le mutazioni ESRP1 erano responsabili dei difetti d'impionbatura nei bambini commoventi„ Epstein hanno detto. Il gene che modifica gli esperimenti è stato eseguito dai co-author Kiran Musunuru di Penn, dal MD, dal PhD e dalle McDermott-Uova di Chris del collega postdottorale.

Krantz e la ricerca di TAGLIO internano, Ricky Tilton, MD, hanno identificato le mutazioni genetiche ESRP1 centrali al caso di questa famiglia. “Oltre rispondere richiesto lungo a questa famiglia, questa ricerca è emozionante poichè implica per la prima volta questa via molecolare critica con una diagnosi inerente allo sviluppo in esseri umani e le guide fanno luce su un contributore novello a perdita dell'udito che può piombo ai nuovi approcci per terapeutica giù la strada,„ hanno detto Krantz, che è egualmente Direttore di Roberts ha individualizzato il centro della genetica medica nel Roberts di collaborazione per la genetica ed ha individualizzato la medicina al TAGLIO.

Mini lezione di anatomia

“L'atto dell'audizione è basato sulle cellule ciliate nell'orecchio che sono come i tasti del piano sensibili alle vibrazioni ai passi differenti,„ Epstein ha detto. Secondo John Germiller, il MD, il PhD, Direttore della ricerca clinica nella divisione dell'otorinolaringoiatria al TAGLIO, i due fratelli germani nella famiglia non ha avuto un difetto nei canali vestibolari delle loro orecchie, ma difetto ovvio nella coclea. Inoltre, la perdita del gene Esrp1 in mouse piombo ai cambiamenti sotto forma dell'orecchio interno che è molto simile alla situazione con i fratelli germani.

per determinare come le mutazioni ESRP1 causano la perdita dell'udito Alex Rohacek, un dottorando nel laboratorio di Epstein, embrioni valutati in cui Esrp1 è stato cancellato in un modello del mouse sviluppato dal laboratorio di Carstens. L'individuazione più notevole in questa parte dello studio era che la formazione dei vascularis dello stria è stata bloccata. Questo insieme delle celle è equivalente alla batteria della coclea in quanto fornisce alle cellule ciliate energia per trasmettere i segnali al nervo uditivo. Questi risultati implicano le mutazioni in ESRP1 come causa di SNHL.

Ma come le alterazioni nell'impionbatura del RNA provocano la perdita dell'udito? Il PhD di Tom Bebee, un postdoc nel laboratorio di Carstens e Rohacek hanno confrontato le sequenze del RNA dalle coclee del normale contro i mouse di espulsione Esrp1. Lavorando con un nuovo algoritmo sviluppato da Yoseph Barash, il PhD, un assistente universitario della genetica, il gruppo ha fatto una lista dei geni differenziale impiombati. “Abbiamo veduto l'espressione alterata ed impionbatura dei geni con i ruoli essenziali nello sviluppo della coclea e nella funzione uditiva,„ Carstens ha detto. Alla cima sulla lista era un gene del ricevitore di fattore di crescita del fibroblasto che (Fgfr2) quel Carstens aveva usato per identificare ESRP1 nella ricerca più iniziale.

A causa di Fgfr2 alterato che impiomba, le celle dei vascularis dello stria mancano in mouse di Esrp1-deficient e possibilmente in esseri umani. Nei mouse, la formazione dei vascularis dello stria è stata recuperata portando via una copia di Fgf9. Il gruppo dice che questo era uno degli aspetti più coercitivi del loro studio, perché parla alla plasticità notevole che esiste nei programmi genetici che regolamentano lo sviluppo dell'orecchio interno.

Sebbene questa riga di ricerca sia lontano dal contributo ai cambiamenti nella clinica, il gruppo ora ha molto meglio una comprensione di come l'impionbatura del RNA è gestita nell'orecchio. Questa conoscenza apre le possibilità circa le idee del trattamento che possono essere provate nei modelli animali in un primo tempo verso le prove umane.