O estudo de Penn derrama a luz na causa genética da perda da audição adiantada

Do momento um bebê é nascido, eles é passado através de uma bateria de selecções para testar para todos os tipos de características, que inclua o sentido de audição. Um em 500 neonatos falha suas telas recém-nascidas da audição e é diagnosticado com a perda da audição, fazendo a isto o deficit sensorial o mais predominante nos seres humanos. Aproximadamente a metade destes casos da perda da audição adiantada em países desenvolvidos tem uma causa genética identificável, com mutações dentro sobre 100 genes diferentes identificados até agora.

As mutações na maioria destes genes conduzem à perda da audição isolada (que significa não a parte de uma síndrome mais complexa da perda da audição tal como a síndrome de Usher). Estes casos são chamados perda da audição neuro-sensorial non-syndromic, ou SNHL, onde uma função anormal da orelha interna é a única característica diagnóstica. Apesar do grande número de genes identificados da perda da audição, a causa da perda da audição herdada permanece um mistério em mais do que a metade das crianças.

Um trio dos pesquisadores da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia e no hospital de crianças de Philadelphfia (CHOP) encontrou mutações em uma proteína do mestre-interruptor chamada a proteína reguladora 1 de Epitelial Splicing (ESRP1) nos indivíduos com SNHL. Esta pesquisa é publicada esta semana na pilha desenvolvente. Geralmente, o que conecta a maioria dos exemplos inexplicados da perda da audição é que a construção da proteína na cóclea durante a revelação vai awry. A cóclea tem o trabalho da mais alta importância de transformar a energia mecânica sob a forma das ondas sadias nos sinais elétricos que são executado ao longo dos nervos auditivos ao cérebro.

Total, ESRP1 determina como RNAs expressou em tecidos epiteliais é emendado junto. Isto é conseguido emendando os exons diferentes (a seqüência do ADN que codifica para proteínas) junto em maneiras alternativas de produzir mais de um RNA de mensageiro (mRNA) do mesmo gene. Estes mRNAs vão sobre fazer versões diferentes de proteínas codificadas. Doug Co-superior Epstein autores, PhD, um professor da genética, e Russ Carstens, DM, um professor adjunto do Renal-Eletrólito e hipertensão, trabalhados com Ian Krantz, DM, um professor da pediatria, e de uma família que se importa com na clínica pediatra da audição dirige na COSTELETA.

Na família, dois das seis crianças usam implantes cocleários para sua perda da audição. A equipe arranjou em seqüência o exome inteiro nos irmãos e nos pais e encontrou mutações prejudiciais em ESRP1, com perda da audição associada. Usar-se induziu as células estaminais pluripotent feitas dos membros da família que afetados e não afectados mostraram que os interruptores de emenda do RNA estiveram restaurados quando a mutação ESRP1 foi corrigida com edição do gene CRISPR-CAS9. “Nós éramos entusiasmado ver que estes resultados como forneceram a evidência clara que as mutações ESRP1 eram responsáveis para os defeitos de emenda nas crianças afetadas” Epstein disseram. O gene que edita experiências foi executado por co-autores Kiran Musunuru, DM, PhD, e McDermott-Ovas de Penn de Chris do companheiro pos-doctoral.

Krantz e a pesquisa da COSTELETA internam, Ricky Tilton, DM, identificaram as mutações genéticas ESRP1 centrais ao exemplo desta família. “Além de fornecer procurado por muito tempo após a resposta para esta família, esta pesquisa é emocionante porque implica este caminho molecular crítico com um diagnóstico desenvolvente nos seres humanos pela primeira vez e as ajudas derramaram a luz em um contribuinte novo à perda da audição que pode conduzir às aproximações novas para a terapêutica abaixo da estrada,” disseram Krantz, que é igualmente director de Roberts particularizou o centro da genética médica no Roberts colaborador para a genética e particularizou a medicina na COSTELETA.

Mini lição da anatomia

“O acto da audição é baseado nas pilhas de cabelo na orelha que são como as chaves do piano sensíveis às vibrações em passos diferentes,” Epstein disse. De acordo com John Germiller, a DM, PhD, director da pesquisa clínica na divisão da otolaringologia na COSTELETA, os dois irmãos na família não teve um defeito nos canais vestibular de suas orelhas, mas nenhum defeito óbvio na cóclea. Além, a perda do gene Esrp1 nos ratos conduz às mudanças na forma da orelha interna que é muito similar à situação com os irmãos.

Para determinar como as mutações ESRP1 causam a perda da audição Alex Rohacek, um aluno diplomado no laboratório de Epstein, embriões avaliados em que Esrp1 foi suprimido em um modelo do rato desenvolvido pelo laboratório de Carstens. Encontrar o mais impressionante nesta parte do estudo era que a formação dos vascularis do stria estêve obstruída. Este grupo de pilhas é equivalente à bateria da cóclea que fornece pilhas de cabelo a energia para transmitir sinais ao nervo auditivo. Estes resultados implicam mutações em ESRP1 como uma causa de SNHL.

Mas como as alterações na emenda do RNA conduzem à perda da audição? Tom Bebee PhD, um postdoc no laboratório de Carstens e Rohacek comparou seqüências do RNA das cócleas do normal contra ratos do KO Esrp1. Trabalhando com um algoritmo novo desenvolvido por Yoseph Barash, o PhD, um professor adjunto da genética, a equipe fez uma lista de genes diferencial emendados. “Nós vimos a expressão danificada e emenda dos genes com os papéis essenciais na revelação da cóclea e na função auditiva,” Carstens disse. Na parte superior na lista era um gene do receptor do factor de crescimento do fibroblasto que (Fgfr2) esse Carstens se usasse para identificar ESRP1 em uma pesquisa mais adiantada.

Devido a Fgfr2 alterado que emenda, as pilhas dos vascularis do stria faltam em ratos de Esrp1-deficient, e possivelmente nos seres humanos. Nos ratos, a formação dos vascularis do stria foi recuperada levando embora uma cópia de Fgf9. A equipe diz que este era um dos aspectos de obrigação de seu estudo, porque fala à plasticidade notável que existe nos programas genéticos que regulam a revelação da orelha interna.

Embora esta linha de pesquisa seja longe da contribuição às mudanças na clínica, a equipe tem agora muito melhor uma compreensão de como a emenda do RNA é controlada na orelha. Este conhecimento abre possibilidades sobre as ideias do tratamento que podem ser testadas nos modelos animais em primeiro para experimentações humanas.