El estudio de Penn vierte la luz en causa genética de la pérdida de oído temprana

A partir del momento un bebé nace, ellos se pasa a través de una batería de investigaciones para probar para toda clase de características, que incluye el sentido de la audiencia. Uno en 500 recién nacidos falla sus pantallas recién nacidas de la audiencia y se diagnostica con la pérdida de oído, haciendo esto el déficit sensorial más frecuente de seres humanos. Alrededor la mitad de estos casos de la pérdida de oído temprana en países desarrollados tiene una causa genética identificable, con mutaciones hacia adentro sobre 100 diversos genes determinados hasta ahora.

Las mutaciones en la mayoría de estos genes dan lugar a la pérdida de oído aislada (que significa no la parte de un síndrome más complejo de la pérdida de oído tal como síndrome de Usher). Estos casos se llaman pérdida de oído sensorineural non-syndromic, o SNHL, donde está la única característica una función anormal del oido interno diagnóstica. A pesar del gran número de genes determinados de la pérdida de oído, la causa de la pérdida de oído heredada sigue siendo un misterio en más que mitad de los niños.

Un trío de investigadores de la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania y el hospital de niños de Philadelphia (CHOP) encontró mutaciones en una proteína del capitán-interruptor llamada la proteína reguladora 1 (ESRP1) Epithelial Splicing en individuos con SNHL. Esta investigación se publica esta semana en célula de desarrollo. Qué conecta la mayor parte de los casos inexplicados de la pérdida de la audición es generalmente que va el edificio de la proteína en la cóclea durante el revelado mal. La cóclea tiene el trabajo importantísimo de transformar energía mecánica bajo la forma de ondas acústicas en las señales eléctricas que se ejecutan a lo largo de los nervios auditivos al cerebro.

Total, ESRP1 determina cómo se empalma junto RNAs expresó en tejidos epiteliales. Esto es lograda empalmando diversos exones (la serie de la DNA que cifra para las proteínas) juntos de maneras alternativas de producir más de un ARN de mensajero (mRNA) del mismo gen. Estos mRNAs continúan hacer diversas versiones de proteínas codificadas. Doug Co-mayor Epstein autores, doctorado, profesor de la genética, y Russ Carstens, Doctor en Medicina, profesor adjunto del Renal-Electrólito e hipertensión, trabajados con Ian Krantz, Doctor en Medicina, profesor de la pediatría, y de una familia que él cuida para en la clínica pediátrica de la audiencia él dirige en la TAJADA.

En la familia, dos fuera de los seis niños utilizan los implantes cocleares para su pérdida de oído. Las personas ordenaron el exome entero en los hermanos y los padres y encontraron mutaciones perjudiciales en ESRP1, con pérdida de oído asociada. Usando las células madres pluripotent inducidas hechas de los miembros de la familia afectados e inafectados mostraron que los interruptores que empalmaban del ARN fueron restablecidos cuando la mutación ESRP1 fue corregida con corregir del gen CRISPR-CAS9. “Nos excitaron para ver que estos resultados como proporcionaron pruebas sin obstrucción que las mutaciones ESRP1 eran responsables de los defectos que empalmaban en los niños afectados” Epstein dijeron. El gen que corregía experimentos fue realizado por los co-autores Kiran Musunuru de Penn, el Doctor en Medicina, el doctorado, y las McDermott-Huevas de Chris del becario postdoctoral.

Krantz y la investigación de la TAJADA internan, Ricky Tilton, Doctor en Medicina, determinaron las mutaciones de gen ESRP1 centrales al caso de esta familia. “Más allá de contestar solicitado largo esta familia, esta investigación es emocionante pues implica este camino molecular crítico con una diagnosis de desarrollo en seres humanos por primera vez y las ayudas vertieron la luz en un contribuidor nuevo a la pérdida de oído que puede llevar a las nuevas aproximaciones para la terapéutica abajo del camino,” dijeron a Krantz, que es también director de Roberts individualizó el centro de la genética médica en el Roberts colaborativo para la genética e individualizó el remedio en la TAJADA.

Mini lección de la anatomía

“El acto de la audiencia se basa en las células de pelo en el oído que son como las llaves del piano sensibles a las vibraciones en diversos tonos,” Epstein dijo. Según Juan Germiller, el Doctor en Medicina, doctorado, director de la investigación clínica en la división de otorrinolaringología en la TAJADA, los dos hermanos en la familia tenía un defecto en los canales vestibulares de sus oídos, pero ningún defecto obvio en la cóclea. Además, la baja del gen Esrp1 en ratones lleva a los cambios en la forma del oido interno que es muy similar a la situación con los hermanos.

Para determinar cómo las mutaciones ESRP1 causan la pérdida de oído Alex Rohacek, un estudiante de tercer ciclo en el laboratorio de Epstein, embriones evaluados en los cuales Esrp1 fue suprimido en un modelo del ratón desarrollado por el laboratorio de Carstens. El encontrar más llamativo de esta parte del estudio era que la formación de los vascularis de la estría fue cegada. Este equipo de células es equivalente a la batería de la cóclea en que provee de las células de pelo energía para transmitir señales al nervio auditivo. Estas conclusión implican mutaciones en ESRP1 como causa de SNHL.

¿Pero cómo los cambios en empalmar del ARN dan lugar a pérdida de oído? El doctorado de Tom Bebee, un postdoc en el laboratorio de Carstens y Rohacek compararon series del ARN de las cócleas de normal comparado con ratones del golpe de gracia Esrp1. Trabajando con un nuevo algoritmo desarrollado por Yoseph Barash, el doctorado, profesor adjunto de la genética, las personas hizo un filete de genes diferenciado empalmados. “Vimos la expresión empeorada y el empalmar de genes con papeles esenciales en el revelado de la cóclea y la función auditiva,” Carstens dijo. En la capota en el filete era un gen del receptor del factor de incremento del fibroblasto que (Fgfr2) ese Carstens determinaba ESRP1 en la investigación anterior.

Debido a Fgfr2 alterado que empalma, las células de los vascularis de la estría faltan en ratones de Esrp1-deficient, y posiblemente en seres humanos. En los ratones, la formación de los vascularis de la estría fue recuperada llevándose una copia de Fgf9. Las personas dicen que éste era uno de los aspectos que obligaban lo más de su estudio, porque habla a la plasticidad notable que existe en los programas genéticos que regulan el revelado del oido interno.

Aunque esta línea de la investigación esté lejos de contribuir a los cambios en la clínica, las personas ahora tienen mucho mejor una comprensión de cómo el empalmar del ARN se controla en el oído. Este conocimiento abre posibilidades sobre las ideas del tratamiento que se pueden probar en los modelos animales en primer lugar hacia juicios humanas.