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Uma abordagem alternativa a aumentar o efeito dos antibióticos em infecções crônicas do pulmão dos CF

insights from industryDr Michael Graz &
​Dr Graham Dixon
Managing Director & COONeem Biotech

Uma entrevista com Dr. Michael Graz e Dr. Graham Dixon, conduzido por Alina Shrourou, BSc

Como predominante é a fibrose cística e como diagnostica-se?

Há aproximadamente 77.000 povos conhecidos para estar com a fibrose cística. Isso é dos vários registros da fibrose cística disponíveis global. A Organização Mundial de Saúde sugere que este número possa ser baixo, porque não há nenhum relatório na fibrose cística do mundo em desenvolvimento. O número aceitado, no momento em que, é aproximadamente 80.000. Aquele é esse que é usado para a maioria do trabalho que está sendo feito na fibrose cística.

Crédito: O registro da fundação da fibrose cística destaca 2016

O diagnóstico é feito principalmente pela selecção recém-nascida. Embora, haja um diagnóstico atrasado para adolescentes e uns adultos que fossem nascidos antes que a selecção recém-nascida entrasse. Este diagnóstico atrasado é usado geralmente para os pacientes que têm exibido somente formulários suaves dos sintomas, e é somente quando começam desenvolver complicações mais tarde na vida que a fibrose cística está diagnosticada.

O diagnóstico igualmente varia de um país a outro, com os vários países que têm aproximações diferentes em como fazer a selecção. Em alguns países, a selecção recém-nascida é executada em cada criança que é nascida, visto que em alguns países, como o Reino Unido por exemplo, é baseada na escolha parental.

Por que está a fibrose cística diagnosticada abaixo em países em vias de desenvolvimento?

Por muitos anos, a fibrose cística era provavelmente uma doença dos Caucasians. Somente relata-se para os últimos pares de anos, de que que a mutação igualmente ocorre em outros grupos de raça.

Até aqui, na maior parte em países não-Caucasianos, não havia nenhuma selecção para a fibrose cística porque não se viu porque uma doença de nenhuma nota. Não é devido a nenhuns padrões específicos dos cuidados médicos, mas porque não era provavelmente predominante naqueles países.

Pode alguma outra complicação ocorrer nos indivíduos diagnosticados com CF?

Independentemente dos efeitos no pulmão, você pode obter edições digestivas. A fibrose cística igualmente afecta o funcionamento dos rins e do pâncreas.

Alguns dos antibióticos que são usados souberam que os efeitos secundários tais como a perda da audição ou potencial dano do rim superior às complicações apenas encontraram no paciente, no entanto a população paciente é disposta usar aqueles tratamentos porque o benefício aumenta o risco.

Que são os desafios actuais na pesquisa da fibrose cística?

Você pode pôr a pesquisa da fibrose cística em duas secções. O primeiro é o tratamento do estado real da doença, que está olhando agentes dealteração, de que há um um eficaz disponível, mas para somente um subconjunto pequeno da população da fibrose cística. Há muito foco em como você pode potencial correcto a mutação.

O outro tipo de pesquisa é sobre o tratamento dos sintomas e dos comorbidities. Ambos têm seus próprios desafios.

Há diversas mutações diferentes que afectam porcentagens pequenas da população. Muitas das drogas foram desenvolvidas contra uma determinada mutação, assim que não têm um espectro inteiro da actividade. É por isso você vê, no tratamento, muitas empresas é agora mesmo até combinações triplas de drogas a tentar e obter em torno daquela. Isso cria desafios.

Se você está tentando entregar três drogas ao mesmo lugar, devem todas ter as mesmos farmacocinética, etc. As combinações têm que com cuidado ser desenvolvidas e posto junto. Para encontrar uma droga dealteração que fosse aplicável a toda a população seria uma grande descoberta.

Por que é uma aproximação combinada frequentemente necessário com terapias dos CF? A circunstância está enfrentando a resistência antimicrobial?

Com a maioria de áreas da infecção, não apenas a infecção na fibrose cística, terapias múltiplas está começando tornar-se indicada regularmente. Este é superar o potencial para a resistência antimicrobial ou superar o facto de que há tal predominância da resistência antimicrobial que você precisa os dentes múltiplos do ataque a fim poder cancelar uma infecção.

Devido à natureza crônica das infecções em pacientes da fibrose cística, frequentemente a única maneira que estas infecções podem ser controladas é com os antibióticos muito poderosos - os antibióticos, que seriam usados em outros casos somente como um último recurso. Estes são dados em algum formulário da combinação a fim dar aos pacientes a melhor qualidade de vida.

Que são resistência antimicrobial e porque são ele que se torna mais de uma edição?

A resistência antimicrobial é o resultado de um mecanismo evolucionário nas bactérias. Esse mecanismo permite que as bactérias sobrevivam em ambientes difíceis. Por exemplo, as bactérias que podem crescer na parte inferior do oceano ao lado dos respiradouros térmicos, ou no gelo, ou sobrevivem no ambiente salino no mar.

As bactérias desenvolvem mecanismos para lidar com seu ambiente. A resistência antimicrobial é eficazmente apenas um uso das bactérias do mecanismo lidar com o esforço, que é causado pelos antibióticos que nós usamos.

A resistência estêve lá depois que as bactérias estiveram ao redor. Se você olha os dados das bactérias antigas que estiveram tomadas debaixo do calote polar, estas já exibiram algumas das enzimas que resistência confer antimicrobial, antes que estiveram expor nunca ao que a medicina moderna chama um antibiótico.

A resistência antimicrobial é considerada ser intrínseca ou extrínseco. Se é intrínseca, o mecanismo é inerente nas bactérias, geralmente por uma enzima que desenvolvam ao longo do tempo devido a este esforço evolucionário. Se extrínseco, significa que aquele eles herda eficazmente o material genético necessário a fim os fazer resistentes.

Transferência da informação genética confer à resistência é um fenômeno natural, de que faz micróbios, vírus e fungos, tornados muito difíceis de tratar. Esta é especialmente a caixa para as bactérias, que parecem ter a maioria de capacidade para se tornar resistentes. Quando a resistência antimicrobial é transferida entre a espécie, este transforma-se um problema significativo se transferências da resistência a uma bactéria que seja já resistente à maioria das outras classes de antibióticos.

Mesmo que o problema da resistência antimicrobial seja grande dentro de seus direitos próprios, a situação é feita a um mais ruim devido à diminuição no R&D executado no pharma grande porque anti-infectives é frequentemente a relação deficiente comparada a algumas das outras áreas terapêuticas. Quando olham os exemplos do negócio para indicações da doença tais como a oncologia, o diabetes, etc., estes olham muito mais atractivos em um sentido comercial.

Que é a importância dos eventos, como a conferência norte-americana da fibrose cística, a você e ao resto da comunidade de pesquisa dos CF?

Como em alguma área terapêutica, há uma grande vantagem em obter povos dos fundos diversos junto para um objectivo comum. Esta reunião é provavelmente a primeiro reunião da pesquisa no mundo na fibrose cística. É uma grande oportunidade de discutir e compartilhar dos desafios, e naturalmente à rede demasiado.

Eu penso que é particularmente importante, de nossa perspectiva como uma Biotech relativamente pequena situada em Gales, para tentar e obter conhecido nos E.U. É particularmente o caso na fibrose cística porque há uma fundação muito forte da fibrose cística, que seja envolvida activamente nos E.U., ambos em termos da investigação e desenvolvimento, mas igualmente em termos dos pacientes.

Para que nós possam ir apresentar um cartaz, para poder contratar com os cientistas dos E.U., os profissionais médicos e a fundação da fibrose cística são uma grande oportunidade para nós.

Esboce por favor a informação que você estará apresentando na conferência norte-americana da fibrose cística no próximo mês.

Nós estamos apresentando um cartaz assim como igualmente estamos fazendo uma apresentação oral como um sumário sucinto. É sobre o tratamento sintomático da fibrose cística. Nós estamos olhando de tentativa ajudar com as infecções que ocorrem nestes pacientes. Um em particular, pseudomonas - aeruginosa - um micróbio patogénico que crie a infecção crônica.

Crédito: Kateryna Kon/Shutterstock.com

Pseudomonas - o aeruginosa sobrevive por muito tempo porque produz o que é sabido como um biofilm. O biofilm é uma matriz extracelular, que o proteja do ambiente. Em alguns casos, o ambiente pode “tentar tratar as bactérias com os antibióticos”, para matá-lo.

Nós estaremos apresentando nossa informação em um modo novo de acção, que aponta sensibilizar as bactérias ao antibiótico para permitir que seja matado. Divide este biofilm, e aquela permite então que o antibiótico obtenha à bactéria e faça o que sups para fazer em matar a bactéria.

Que são quorum que detecta inibidores e como eles trabalham? Podem as bactérias tornar-se resistentes a eles?

A detecção do quorum é os meios por que as bactérias se comunicam usando sinais químicos. Foi descrita primeiramente no final dos anos 90 por Bonnie Bassler, que escreveu o papel seminal no fischeri do Vibrio, onde mostraram como você poderia os obter ao luminesce na presença ou na ausência de sinais.

Uma vez que isso foi estabelecido que as bactérias não podem somente comunicar mas podem comutar os programas genéticos específicos de ligar/desligar baseados nesta comunicação, os povos têm postulado, “bem, se você pode interferir com esse sinal de algum modo, a seguir você pode desligar estes programas genéticos.”

Em nosso caso, nosso quorum que detecta o inibidor visa um quorum muito específico que detecta o mecanismo. É o tipo - o mecanismo de 2 secreções nos Pseudomonas, que é baseado na lactona do homoserine, que é a molécula da sinalização.

A molécula da sinalização liga os factores da virulência na bactéria. Estes factores da virulência são coisas como a produção de flagelos de modo que as bactérias possam se mover para o local da infecção. E também a produção do polisacárido extracelular que se protegem então com. Também, a produção de alguns dos agentes decausa tais como uma toxina, e bastante especificamente à fibrose cística, Pseudomonas igualmente produz o que é chamada o factor da inibição da fibrose cística, frequentemente apenas chamado cif. A expressão deste factor é controlada igualmente por este mecanismo da sinalização.

O que você quer fazer é poder desligar esse mecanismo. Você pode fazer aquele em um número de maneiras. Você pode uma ou outra tentativa e para ligar as moléculas da sinalização, que, considerando que pululam através do ambiente, são a coisa mais dura a fazer. Alternativamente, você pode ligar os receptors reais para aquelas moléculas.

Isso significa então que o sinal não pode conseguir ao ponto a que precisa de obter, provocar o evento seguinte. Ou você pôde mesmo obstruir o mecanismo muito mais longe na pilha na sinalização intracelular ou mesmo a nível genético.

Todas estas aproximações foram olhadas. Nossos, bastante especificamente, visam a borda exterior da pilha, onde nós interferimos com os receptors da molécula.

Não seria direito de mim de dizer que as bactérias nunca desenvolverão a resistência a esta, mas porque você não está exercendo realmente o esforço na bactéria, mas um pouco apenas impedir que receba um determinado sinal, você é muito menos provável causar uma mutação nesse sistema.

Como é mais Neem Biotech que ajuda a abordar a resistência antimicrobial?

A maioria da ciência criativa nos antimicrobianos está feita agora por empresas de Biotech, tais como Neem Biotech, e passada então sobre ao pharma grande quando foi tomado a uma determinada fase, de-arriscada, onde pode a tomar para a frente completamente ao lançamento.

Nossa aproximação é muito mais larga com nossas colaborações dentro das alianças, por exemplo com o FEIXE Alliance - um grupo Europeu-focalizado de empresas pequenas de Biotech que são todo o trabalho no espaço da revelação antimicrobial, para tentar e conseguir uma voz para que a pequena empresa seja ouvida em um ao nível poli'tico. O FEIXE foi reconhecido pelo WHO como uma aliança, e nós somos satisfeitos anunciar que foram convidados à reunião do G20, onde os G20 em Hamburgo fazem seus comentários na batalha contra a resistência antimicrobial. Sendo envolvido nisso e obtendo uma voz lá fora, é apenas tão importante quanto realmente trabalhando na edição científica.

Então também, nós temos nossas colaborações com os peritos internacionais no campo da resistência antimicrobial, onde nós articulamos a pesquisa, ou nós temos povos mundialmente famosos recomendar-nos de modo que nós nos asseguremos de que a aproximação que nós estamos tomando abranja o tanto como dos desafios científicos que nós podemos enfrentar.

Nós igualmente contratamos com grupos pacientes. Aqui no Reino Unido, a confiança da fibrose cística; em Alemanha com Mukoviszidose Institut; e enquanto Graham está nos E.U. para a conferência norte-americana da fibrose cística, nós igualmente estamos indo começar falar à fundação da fibrose cística. Envolver os indivíduos que você se está tornando seu tratamento para é importante, porque há muito uma necessidade para que eles e seus desafios sejam considerados ao fazer nossa pesquisa.

Há umas maneiras que nós podemos retardar a introdução crescente da resistência antimicrobial?

A actividade a mais importante em retardar a resistência antimicrobial é supervisão antibiótica. Os antibióticos devem somente ser usados quando não há nenhuma outra intervenção que você pode usar para parar, parar, impedir ou tratar a infecção. Grata, isto está sendo empurrado no mundo inteiro.

Infelizmente, às vezes os outros processos que são sugeridos para minimizar ou para defender a supervisão seja mais caro do que o antibiótico. Um dos assassinos os mais grandes no mundo em desenvolvimento é as infecções que vêm da higiene deficiente e das circunstâncias sanitárias. É infelizmente mais caro produzir a agua potável do que é dar a alguém um antibiótico básico.

A supervisão é uma grande ideia e está sendo aplicada extensivamente no mundo em desenvolvimento. Nós podemos já ver diminuições muito significativas na prescrição dos antibióticos aqui no Reino Unido, ele fomos bastante significativos ao longo dos últimos dois anos. Em Alemanha, há igualmente uns programas nacionais em torno da supervisão. Além disso, houve um número de propostas a nível nacional e global em torno do que pode ser feito.

A revelação de diagnósticos rápidos, obviamente, é importante, porque se você pode definir a bactéria que está causando o problema e para escolher no início o antibiótico direito, um pouco do que apenas empìrica esperando que você baterá a bactéria, esta ajudará a minimizar a geração de resistência.

Podemos nós prosseguir com resistência antimicrobial? Que você pensa as posses futuras?

Os povos estão pondo muito esforço nas aproximações novas, incluindo vacinas, antibióticos novos, mecanismos novos, aqueles são todas as coisas que podem ajudar. Mais abordagens alternativas você tem, menos você é dependente dos antibióticos como um último recurso, que gere então a resistência. Se você pode minimizar o uso e dependência em uma classe de antibióticos, a seguir durarão mais por muito tempo antes que a resistência se transforme um problema grave.

Como mencionado previamente, muito trabalho agora está indo sobre em empresas pequenas de Biotech, assim que mais financiamento está tornando-se disponível para que estas empresas trabalhem na resistência antimicrobial.

Enquanto aquelas empresas e ciência básica continuam, eu penso que nós podemos manter a trilha com a resistência. Por definição, cada vez que você traz para fora uma classe nova de antibiótico, não deve ter a resistência já lá na população bacteriana. Nós apenas precisamos de manter-se vir acima com maneiras novas e classes e abordagens alternativas novas.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Para obter mais informações sobre de Neem Biotech: www.neembiotech.com

Sobre o Dr. Michael Graz

O Dr. Michael Graz é director administrativo de Neem Biotech. Com os PhD na biologia celular e projecto racional da droga da universidade do Witwatersrand e a universidade metropolitana de Nelson Mandela respectivamente, a carreira de Michael incluiu preletoratos, papéis da gestão da consulta e do ínterim nas ciências da vida em África do Sul, o Reino Unido e os EUA.

No passado recente guardarou o papel do director administrativo em um SME diagnóstico da produção de enzima e, desde 2012, em Neem Biotech, um SME da biotecnologia do R&D.

Um empresário no coração, conduziu previamente um risco startup da cultura aquática bem sucedida no Chile. Olhar a exploração agrícola e a facilidade de processamento que são construídas e que tomam a forma em uma organização comercialmente viável vem altamente acima na lista de Michael de destaques da carreira.

Sobre o Dr. Graham Dixon

O Dr. Graham Dixon é Director de Operações de Neem Biotech e cabeça do R&D para o grupo de Zaluvida. Obteve um PhD na bioquímica na universidade de Swansea e gastou-o sobre 25 anos em Pharma grande, VC empresas de biotecnologia financiadas e publicamente alistadas.

Como o oficial científico principal, Graham conduziu sobre a prova dez positiva de programas do conceito nos seres humanos e foi uma parte de diversos programas novos da aprovação da droga nas empresas de biotecnologia tão diversas quanto Onexo, Sensorion, terapêutica de Addex, Galápagos, Entomed e F2G.

Na experiência de Graham, cada programa bem sucedido que toma uma molécula de uma ideia completamente a seu formulário personificado na clínica é um outro destaque da carreira.

Citations

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