La découverte Neuve dans la voie de cellule bêta affiche le potentiel d'améliorer l'efficacité des médicaments de diabète

Au Cours des 15 dernières années, l'Université de l'Alabama à l'endocrinologue Anath Shalev, M.D. de Birmingham, s'est démêlée une voie biologique essentielle cette des pannes en diabète.

Sa dernière découverte dans cette voie de cellule bêta, publiée dans le Diabète de tourillon, affiche le potentiel d'augmenter l'efficacité des médicaments existants de diabète, ainsi que réduit certains des effets secondaires fâcheux de ces médicaments.

Le besoin de demande de règlement améliorée est grand. Le Diabète est un trouble caractérisé par le sucre de sang élevé qui afflige un sur tous les 10 adultes des États-Unis et double le risque de mort précoce. Plus de 30 millions de personnes aux Etats-Unis ont le diabète, qui sont la septième-principale cause du décès et mènent également aux amputations de cécité et de faible-membre.

En 2013, les chercheurs d'UAB ont constaté que le diabète ou la production élevée de l'expression induite de cellule bêta de la protéine TXNIP de microRNA-204, ou le miR-204, et ce microRNA, à leur tour, ont bloqué la production d'insuline. Le groupe de Shalev a maintenant trouvé un autre rôle indispensable pour miR-204 - ; la réglementation du récepteur de surface de cellules qui est l'objectif d'on du diabète de type 2 plus neuf dope, comme Byetta, Victoza, Trulicity, Januvia, Onglyza et Tradjenta. Cet objectif de médicament est le récepteur comme un glucagon du peptide 1, ou GLP1R. Le Lancement de GLP1R avec des ces médicaments aide la cellule bêta à produire et sécréter plus d'insuline.

Les travaux récents de Shalev ont été effectués en cellules bêtas de rat, souris génétiquement modifiées, îlots pancréatiques de souris et îlots pancréatiques humains. Cellules bêtas En Bonne Santé, qui sont trouvées dans les îlots pancréatiques, insuline de produit pour régler des taux de sucre sanguin ; en diabète les cellules bêtas sont causées la détérioration et dysfonctionnelles, et ont des niveaux plus bas de GLP1R.

Dans le Diabète étudiez, Shalev et collègues ont constaté que l'overexpression de miR-204 a diminué l'expression de GLP1R en cellules bêtas de rat et en souris et îlots pancréatiques humains. Réciproquement, précipitation de l'expression accrue miR-204 de GLP1R en ces cellules et îlots pancréatiques.

Une expression Plus Grande de GLP1R est avantageuse parce qu'elle aide le transfert un signe à la cellule bêta de sécréter plus d'insuline, comme après un repas. En Outre, plusieurs des médicaments plus neufs de diabète agissent en tant qu'agonistes pour lancer GLP1R. Une expression Plus Élevée peut permettre l'utilisation d'une dose de faible-médicament de préparer le diabète, de ce fait réduisant des effets secondaires dépendants de la dose.

Chez les souris, les chercheurs d'UAB ont constaté qu'une omission de miR-204 a entraîné l'expression améliorée de GLP1R, et améliorent également la sécrétion d'insuline et le contrôle de glucose. En Outre, les souris knockout étaient plus sensibles à un agoniste de GLP1R dans les tests de tolérance au glucose. Quand les souris knockout de GLP1R ont été utilisées dans un modèle de diabète, où les cellules bêtas sont abîmées par des doses faibles du streptozotocin de toxine, les souris diabétiques affichées ont amélioré le contrôle de glucose et ont augmenté des niveaux d'insuline de sérum.

Ces résultats suggèrent que miR-204 downregulating, maintenant indiqué comme régulateur en amont de GLP1R, pourrait aboutir à améliorer la demande de règlement du diabète.

Un fait principal sur miR-204 peut davantage faciliter la demande de règlement améliorée. Ce microRNA est hautement exprimé en cellules bêtas, mais il n'est pas hautement exprimé en reste du pancréas ou en cellules du tractus gastro-intestinal qu'aussi GLP1R exprès et répondent pour cette raison aux agonistes de GLP1R. Ainsi, un inhibiteur de miR-204 serait relativement sélecteur pour des cellules bêtas.

« Ce concept nouveau d'empêcher un microRNA d'une façon non-visée, mais de tirer profit de sa distribution restreinte de tissu et d'upregulating ainsi sélecteur ses gènes cibles en ce tissu, peut avoir des implications d'une grande portée pour la biologie de microRNA et le gène tissu-particulier visant généralement » Shalev a indiqué.

« Puisque miR-204 est exprimé principalement en cellules bêtas pancréatiques, manipuler ses niveaux tient compte de la régulation positive préférentielle de GLP1R dans la cellule bêta, où il aide à sécréter l'insuline, plutôt que dans le système gastro-intestinal, où il peut entraîner la nausée et la vidange gastrique causée la détérioration, ou dans le pancréas, où il peut augmenter le risque pour la pancréatite, » Shalev a dit. « Ainsi en empêchant miR-204, un ont pu augmenter les effets des médicaments d'agoniste de GLP1R sur la sécrétion d'insuline, abaisser la dose nécessaire et la prévention de ce fait de certains des effets inverses dépendants de la dose. »

Le mécanisme par lequel l'expression des downregulates miR-204 de GLP1R est gripper du microRNA à la région 3 principal-non traduite de l'ARN messager de GLP1R. Un Tel grippement est une méthode connue pour régler l'expression du gène par des microRNAs. Les chercheurs d'UAB ont découvert ce grippement particulier utilisant le logiciel de prévision d'objectif de microRNA. Ils ont trouvé deux accepteurs pour miR-204 dans l'ARN messager pour GLP1R humain et un accepteur dans l'ARN messager pour la souris GLP1R. Quand ils ont subi une mutation ces accepteurs, il a éliminé l'effet de réglementation de miR-204.

Supplémentaire, le groupe de Shalev a affiché une barrette nouvelle entre la signalisation de TXNIP et de GLP1R. Les Souris avec un bêta coup de grâce cellule-particulier de la protéine TXNIP ont eu des niveaux miR-204 plus bas et une expression plus élevée de GLP1R, et les souris ont affiché la sécrétion améliorée d'insuline et le contrôle de glucose en réponse à un agoniste de GLP1R. Ainsi, par le contrôle de la production d'insuline et du règlement de GLP1R, ainsi que le règlement de l'apoptose dévoilé de réaction et de cellule bêta de protéine, miR-204 semble jouer un rôle de pivot pour régler le fonctionnement des cellules bêtas dans le pancréas.

Source : https://www.uab.edu/news/innovation/item/8881-targeting-a-microrna-shows-potential-to-enhance-effectiveness-of-diabetes-drugs