La Nuova scoperta nella via della beta-cella mostra il potenziale di migliorare l'efficacia delle droghe del diabete

In Questi Ultimi 15 anni, l'Università di Alabama all'endocrinologo Anath Shalev, M.D. di Birmingham, ha disfatto una via biologica cruciale quella disfunzioni in diabete.

La Sua ultima scoperta in questa via della beta-cella, pubblicata nel Diabete del giornale, mostra il potenziale di migliorare l'efficacia delle droghe attuali del diabete come pure diminuisce alcuni degli effetti secondari sgraditi di quelle droghe.

L'esigenza del trattamento migliore è grande. Il Diabete è un disordine caratterizzato dallo zucchero di sangue elevato che affligge uno di ogni 10 adulti degli Stati Uniti e raddoppia il rischio di morte prematura. Più Di 30 milione di persone negli Stati Uniti hanno diabete, che è la causa della morte settimo-principale ed egualmente piombo alle amputazioni dell'arto inferiore e di cecità.

Nel 2013, i ricercatori di UAB hanno trovato che il diabete o la produzione elevata della proteina TXNIP ha indotto l'espressione della beta-cella di microRNA-204, o miR-204 e questo microRNA, a sua volta, ha bloccato la produzione dell'insulina. Il gruppo di Shalev ora ha trovato un altro ruolo vitale per miR-204 -; la regolamentazione del ricevitore della superficie delle cellule che è l'obiettivo di molti di più nuovo diabete di tipo 2 droga, quali Byetta, Victoza, Trulicity, Januvia, Onglyza e Tradjenta. Questo obiettivo della droga è il ricevitore del tipo di glucagone del peptide 1, o GLP1R. L'Attivazione di GLP1R con queste droghe aiuta la beta cella a produrre e secernere più insulina.

Il lavoro recente di Shalev è stato realizzato in beta celle del ratto, mouse geneticamente modificati, isolotti pancreatici del mouse ed isolotti pancreatici umani. Beta celle In Buona Salute, che sono trovate negli isolotti pancreatici, insulina dei prodotti per gestire le glicemie; in diabete le beta celle sono alterate e disfunzionali ed hanno più bassi livelli di GLP1R.

Nello studio del Diabete, Shalev ed i colleghi hanno trovato che la sovraespressione di miR-204 ha fatto diminuire l'espressione di GLP1R in beta celle del ratto ed in mouse ed isolotti pancreatici umani. Per Contro, il colpo di miR-204 ha aumentato l'espressione di GLP1R in quei celle ed isolotti pancreatici.

La Maggior espressione di GLP1R è utile perché aiuta il trasferimento un segnale nella beta cella secernere più insulina, quale dopo un pasto. Inoltre, molte di più nuove droghe del diabete fungono da agonisti per attivare GLP1R. L'Più Alta espressione può permettere l'uso di una dose della basso-droga trattare il diabete, così diminuendo gli effetti secondari dipendenti dalla dose.

In mouse, i ricercatori di UAB hanno trovato che un'eliminazione di miR-204 causato ha migliorato l'espressione di GLP1R ed egualmente migliorano la secrezione dell'insulina ed il controllo del glucosio. Ancora, i mouse knockout erano più rispondenti ad un agonista di GLP1R nelle prove di tolleranza di glucosio. Quando i mouse knockout di GLP1R sono stati utilizzati in un modello del diabete, in cui le beta celle sono danneggiate dalle dosi basse dello streptozotocin della tossina, i mouse diabetici indicati hanno migliorato il controllo del glucosio ed hanno aumentato i livelli dell'insulina del siero.

Questi risultati indicano che miR-204 downregulating, ora rivelatore come regolatore verso l'alto di GLP1R, potrebbe piombo per migliorare il trattamento del diabete.

Un fatto chiave circa miR-204 può più ulteriormente aiutare il trattamento migliore. Questo microRNA altamente è espresso in beta celle, ma altamente non è espresso nel resto del pancreas o in celle del tratto gastrointestinale che anche GLP1R precisi e quindi rispondono agli agonisti di GLP1R. Quindi, un inibitore di miR-204 sarebbe relativamente selettivo per le beta celle.

“Questo concetto novello di inibizione del microRNA in un modo non mirato a, ma di approfittare della sua distribuzione limitata del tessuto e quindi selettivamente di upregulating i sui geni dell'obiettivo in quel tessuto, può avere implicazioni ampie per biologia del microRNA e l'individuazione dei geni tessuto-specifica„ Shalev ha detto generalmente.

“Poiché miR-204 è espresso soprattutto in beta celle pancreatiche, manipolare i sui livelli tiene conto il upregulation preferenziale di GLP1R nella beta cella, in cui contribuisce a secernere l'insulina, piuttosto che nel sistema gastrointestinale, in cui può causare la nausea e lo svuotamento gastrico alterato, o nel pancreas, in cui può aumentare il rischio per pancreatite,„ Shalev ha detto. “Così inibendo miR-204, uno hanno potuto aumentare gli effetti delle droghe dell'agonista di GLP1R sulla secrezione dell'insulina, quindi abbassare la dose necessaria ed evitare alcuni degli effetti contrari dipendenti dalla dose.„

Il meccanismo da cui l'espressione dei downregulates miR-204 di GLP1R è legare del microRNA alla regione principale-non tradotta 3 di RNA messaggero di GLP1R. Tale associazione è un metodo conosciuto per gestire l'espressione genica dai microRNAs. I ricercatori di UAB hanno scoperto questa associazione specifica facendo uso del software di previsione dell'obiettivo del microRNA. Hanno trovato due sedi del legame per miR-204 in RNA messaggero per GLP1R umano ed una sede del legame nel RNA messaggero per il mouse GLP1R. Quando hanno subito una mutazione quelle sedi del legame, ha eliminato l'effetto regolatore di miR-204.

Ulteriormente, il gruppo di Shalev ha mostrato un collegamento novello fra la segnalazione di GLP1R e di TXNIP. I Mouse con una beta espulsione cella-specifica della proteina TXNIP hanno avuti i più bassi livelli miR-204 e più alta espressione di GLP1R ed i mouse indicati hanno migliorato la secrezione dell'insulina ed il controllo del glucosio in risposta ad un agonista di GLP1R. Quindi, con sia controllo di produzione dell'insulina che del regolamento di GLP1R come pure il regolamento della risposta spiegata della proteina e di beta apoptosis delle cellule, miR-204 sembra svolgere un ruolo della chiave di volta per gestire la funzione di beta celle nel pancreas.

Sorgente: https://www.uab.edu/news/innovation/item/8881-targeting-a-microrna-shows-potential-to-enhance-effectiveness-of-diabetes-drugs