A descoberta Nova no caminho da beta-pilha mostra o potencial melhorar a eficácia de drogas do diabetes

Sobre os 15 anos passados, a Universidade de Alabama no endocrinologista Anath Shalev de Birmingham, M.D., desembaraçou um caminho biológico crucial esse maus funcionamentos no diabetes.

Sua descoberta mais atrasada neste caminho da beta-pilha, publicado no Diabetes do jornal, mostra o potencial aumentar a eficácia de drogas existentes do diabetes, assim como reduz alguns dos efeitos secundários indesejados daquelas drogas.

A necessidade para o tratamento melhorado é grande. O Diabetes é uma desordem caracterizada pelo açúcar no sangue elevado que aflige um de cada 10 adultos dos E.U. e dobra o risco de morte adiantada. Mais de 30 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm o diabetes, que é a causa de morte sétimo-principal e igualmente conduz às amputações da cegueira e do baixo-membro.

Em 2013, os pesquisadores de UAB encontraram que o diabetes ou a produção elevado da proteína TXNIP induziram a expressão da beta-pilha de microRNA-204, ou miR-204, e este microRNA, por sua vez, obstruiu a produção da insulina. O grupo de Shalev tem encontrado agora um outro papel vital para miR-204 -; regulando a pilha surgir o receptor que é o alvo de muitos do tipo mais novo - 2 drogas do diabetes, tais como Byetta, Victoza, Trulicity, Januvia, Onglyza e Tradjenta. Este alvo da droga é glucagon-como o receptor do peptide 1, ou o GLP1R. A Activação de GLP1R com estas drogas ajuda a beta pilha a produzir e segregar mais insulina.

A nova obra de Shalev foi executada em beta pilhas do rato, em ratos genetically alterados, em ilhotas pancreáticos do rato e em ilhotas pancreáticos humanas. Beta pilhas Saudáveis, que são encontradas nas ilhotas pancreáticos, insulina do produto para controlar níveis do açúcar no sangue; no diabetes as beta pilhas são danificadas e disfuncionais, e têm uns mais baixos níveis de GLP1R.

No estudo do Diabetes, Shalev e os colegas encontraram que o overexpression de miR-204 diminuiu a expressão de GLP1R em beta pilhas do rato e no rato e em ilhotas pancreáticos humanas. Inversamente, a batida-para baixo de miR-204 aumentou a expressão de GLP1R naquelas pilhas e ilhotas pancreáticos.

A Maior expressão de GLP1R é benéfica porque ajuda transferência um sinal à beta pilha segregar mais insulina, como após uma refeição. Também, muitas das drogas mais novas do diabetes actuam como os agonistas para activar GLP1R. Uma expressão Mais Alta pode permitir o uso de uma dose da baixo-droga tratar o diabetes, assim reduzindo efeitos secundários dependente da dose.

Nos ratos, os pesquisadores de UAB encontraram que um supressão de miR-204 causado aumentou a expressão de GLP1R, e igualmente melhoram a secreção da insulina e o controle da glicose. Além Disso, os ratos do KO eram mais responsivos a um agonista de GLP1R em testes de tolerância de glicose. Quando os ratos do KO de GLP1R foram usados em um modelo do diabetes, onde as beta pilhas são danificadas por baixas doses do streptozotocin da toxina, os ratos do diabético mostrados melhoraram o controle da glicose e aumentaram níveis da insulina do soro.

Estes resultados sugerem que miR-204 downregulating, revelado agora como um regulador ascendente de GLP1R, poderia conduzir para melhorar o tratamento do diabetes.

Um facto chave sobre miR-204 pode mais ajudar ao tratamento melhorado. Este microRNA é expressado altamente em beta pilhas, mas não é expressado altamente no resto do pâncreas ou nas pilhas do aparelho gastrointestinal que também GLP1R expressos e respondem conseqüentemente aos agonistas de GLP1R. Assim, um inibidor de miR-204 seria relativamente selectivo para beta pilhas.

“Este conceito novo de inibir um microRNA em uma maneira não-visada, mas de aproveitar-se sua distribuição restrita do tecido e desse modo selectivamente de upregulating seus genes do alvo nesse tecido, pode ter implicações de grande envergadura para a biologia do microRNA e gene tecido-específico que visa geralmente,” Shalev disse.

“Desde Que miR-204 é expressado primeiramente em beta pilhas pancreáticos, manipular seus níveis permite o upregulation preferencial de GLP1R na beta pilha, onde ajuda a segregar a insulina, um pouco do que no sistema gastrintestinal, onde pode causar a náusea e o esvaziamento gástrica danificado, ou no pâncreas, onde pode aumentar o risco para a pancreatitie,” Shalev disse. “Assim inibindo miR-204, um podiam aumentar os efeitos de drogas do agonista de GLP1R na secreção da insulina, desse modo abaixar a dose necessária e evitar alguns dos efeitos adversos dependente da dose.”

O mecanismo por que a expressão dos downregulates miR-204 de GLP1R é ligação do microRNA à região 3 principal-untranslated de RNA de mensageiro de GLP1R. Tal emperramento é um método conhecido para controlar a expressão genética por microRNAs. Os pesquisadores de UAB descobriram este específico que liga usando o software da previsão do alvo do microRNA. Encontraram dois locais obrigatórios para miR-204 no RNA de mensageiro para GLP1R humano e em um local obrigatório no RNA de mensageiro para o rato GLP1R. Quando transformaram aqueles locais obrigatórios, eliminou o efeito regulador de miR-204.

Adicionalmente, o grupo de Shalev mostrou uma relação nova entre a sinalização de TXNIP e de GLP1R. Os Ratos com um beta KO pilha-específico da proteína TXNIP tiveram uns mais baixos níveis miR-204 e uma expressão mais alta de GLP1R, e os ratos mostrados aumentaram a secreção da insulina e o controle da glicose em resposta a um agonista de GLP1R. Assim, com o controle da produção da insulina e do regulamento de GLP1R, assim como o regulamento da resposta desdobrada da proteína e do beta apoptosis da pilha, miR-204 parece jogar um papel da peça vital para controlar a função de beta pilhas no pâncreas.