El Nuevo descubrimiento en camino de la beta-célula muestra potencial de mejorar la eficacia de las drogas de la diabetes

Durante los últimos 15 años, la Universidad de Alabama en el endocrinólogo Anath Shalev, M.D. de Birmingham, ha desenredado un camino biológico crucial ese los funcionamientos incorrectos en diabetes.

Su último descubrimiento de este camino de la beta-célula, publicado en la Diabetes del gorrón, muestra el potencial de aumentar la eficacia de las drogas existentes de la diabetes, así como reduce algunos de los efectos secundarios incómodos de esas drogas.

La necesidad del tratamiento mejorado es grande. La Diabetes es un desorden caracterizado por el azúcar de sangre elevado que aflige a uno de cada 10 adultos de los E.E.U.U. y duplica el riesgo de muerte temprana. Más de 30 millones de personas de en los Estados Unidos tienen diabetes, que es la causa de la muerte séptimo-de cabeza y también lleva a las amputaciones de la ceguera y del inferior-limbo.

En 2013, los investigadores de UAB encontraron que la diabetes o la producción elevada de la proteína TXNIP indujo la expresión de la beta-célula de microRNA-204, o miR-204, y este microRNA, a su vez, cegó la producción de la insulina. El grupo de Shalev ahora ha encontrado otro papel vital de miR-204 -; regulando el receptor de la superficie de la célula que es la meta de muchos del más nuevo tipo - 2 drogas de la diabetes, tales como Byetta, Victoza, Trulicity, Januvia, Onglyza y Tradjenta. Esta meta de la droga es glucagón-como el receptor del péptido 1, o GLP1R. La Activación de GLP1R con estas drogas ayuda a la célula beta a producir y a secretar más insulina.

La nueva obra de Shalev fue realizada en células beta de la rata, ratones genético modificados, islotes pancreáticos del ratón e islotes pancreáticos humanos. Células beta Sanas, que se encuentran en los islotes pancreáticos, insulina de la producción para controlar niveles de azúcar de sangre; en diabetes las células beta son empeoradas y disfuncionales, y tienen niveles más inferiores de GLP1R.

En el estudio de la Diabetes, Shalev y los colegas encontraron que el énfasis excesivo de miR-204 disminuyó la expresión de GLP1R en células beta de la rata y en ratón e islotes pancreáticos humanos. Inversamente, la precipitación de miR-204 aumentó la expresión de GLP1R en esas células e islotes pancreáticos.

La Mayor expresión de GLP1R es beneficiosa porque ayuda a transferencia una señal a la célula beta de secretar más insulina, por ejemplo después de una comida. También, muchas de las drogas más nuevas de la diabetes actúan como agonistas para activar GLP1R. Una expresión Más Alta puede permitir uso de una dosis de la inferior-droga de tratar la diabetes, así reduciendo efectos secundarios dosis-relacionados.

En ratones, los investigadores de UAB encontraron que una cancelacíon de miR-204 causado aumentó la expresión de GLP1R, y también mejoran la secreción de la insulina y el mando de la glucosa. Además, los ratones knockout eran más responsivos a un agonista de GLP1R en pruebas de tolerancia de glucosa. Cuando los ratones knockout de GLP1R fueron utilizados en un modelo de la diabetes, donde las células beta son dañadas por las dosis inferiores del streptozotocin de la toxina, los ratones diabéticos mostrados mejoraron mando de la glucosa y aumentaron niveles de la insulina del suero.

Estos resultados sugieren que miR-204 downregulating, ahora revelador como regulador por aguas arriba de GLP1R, podría llevar para mejorar el tratamiento de la diabetes.

Un hecho dominante sobre miR-204 puede ayudar más lejos al tratamiento mejorado. Este microRNA se expresa altamente en células beta, pero no se expresa altamente en el descanso del páncreas o en células del aparato gastrointestinal que también GLP1R expresos y por lo tanto responden a los agonistas de GLP1R. Así, un inhibidor de miR-204 sería relativamente selectivo para las células beta.

“Este concepto nuevo de inhibir un microRNA de una manera no-apuntada, pero de aprovecharse su distribución reservada del tejido y de tal modo selectivamente de upregulating sus genes de la meta en ese tejido, puede tener implicaciones de gran envergadura para la biología del microRNA y el gen tejido-específico que apuntaba generalmente” a Shalev dijo.

“Puesto Que miR-204 se expresa sobre todo en células beta pancreáticas, la manipulación de sus niveles permite el upregulation preferencial de GLP1R en la célula beta, donde ayuda a secretar la insulina, bastante que en el sistema gastrointestinal, donde puede causar náusea y vaciar gástrico empeorado, o en el páncreas, donde puede aumentar el riesgo para la pancreatitis,” Shalev dijo. “Tan inhibiendo miR-204, uno podían aumentar los efectos de las drogas del agonista de GLP1R sobre la secreción de la insulina, de tal modo bajar la dosis necesaria y evitar algunos de los efectos nocivos dosis-relacionados.”

El mecanismo por el cual la expresión de los downregulates miR-204 de GLP1R es el atar del microRNA a la región primero-sin traducir 3 de ARN de mensajero de GLP1R. Tal atascamiento es un método sabido para controlar la expresión génica por los microRNAs. Los investigadores de UAB descubrieron este atascamiento específico usando software de la predicción de la meta del microRNA. Encontraron dos puntos de enlace para miR-204 en el ARN de mensajero para GLP1R humano y un punto de enlace en el ARN de mensajero para el ratón GLP1R. Cuando transformaron esos puntos de enlace, eliminó el efecto regulador de miR-204.

Además, el grupo de Shalev mostró una conexión nueva entre la transmisión de señales de TXNIP y de GLP1R. Los Ratones con un golpe de gracia célula-específico beta de la proteína TXNIP tenían niveles más inferiores miR-204 y expresión más alta de GLP1R, y los ratones mostrados aumentaron la secreción de la insulina y el mando de la glucosa en respuesta a un agonista de GLP1R. Así, con el mando de la producción de la insulina y de la regla de GLP1R, así como la regla de la reacción revelada y del apoptosis beta de la célula, miR-204 de la proteína aparece desempeñar un papel de la pezonera para controlar la función de células beta en el páncreas.

Fuente: https://www.uab.edu/news/innovation/item/8881-targeting-a-microrna-shows-potential-to-enhance-effectiveness-of-diabetes-drugs